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デュルバルマブ (MEDI4736) とトレメリムマブによる消化管膵臓または肺由来の進行性神経内分泌腫瘍 (DUNE)

2024年11月25日 更新者：Grupo Espanol de Tumores Neuroendocrinos

消化器膵臓または肺起源の進行性神経内分泌腫瘍患者の治療のためのデュルバルマブ (MEDI4736) とトレメリムマブの第 II 相試験 (DUNE 試験)

高分化型胃腸膵臓腫瘍および肺神経内分泌腫瘍は、一般に長期にわたる自然経過を伴う悪性腫瘍です。 ただし、臨床行動は不均一であり、腫瘍の進行が観察された場合、治療の選択肢は限られています。 神経内分泌腫瘍の管理に最もよく使用される治療法は、ソマトスタチン アナログです。 しかし、肺カルチノイドでの使用は非常に一般的であり、抗腫瘍活性は実証されていません. トレメリムマブとデュルバルマブの組み合わせは、免疫系の活性化を改善するためのより効率的な薬物であり、これらの患者において有意に高い臨床的利益を得る可能性があります. トレメリムマブとデュルバルマブは、異なる起源の神経内分泌腫瘍で有効性を示す最初の免疫併用剤となるでしょう。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

進行性/転移性、組織学的に確認された、2010 年のグレード 1/2 (G1/G2) の患者のさまざまなコホートにおけるデュルバルマブとトレメリムマブの併用の有効性と安全性を評価する前向き、多施設共同、非盲検、層別化、探索的、第 II 相試験膵臓、消化管および肺起源の神経内分泌腫瘍、および以前の治療に進行した後の胃腸膵臓系または未知の原発部位（肺原発を除く）のグレード3（G3）のWHO分類。

研究の種類

介入

入学 (実際)

126

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • スペイン
      • Barcelona、スペイン
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Barcelona、スペイン
        • Hospital Duran i Reynals/ICO L'Hospitalet
      • Burgos、スペイン
        • Hospital Universitario de Burgos
      • Donostia San Sebastian、スペイン
        • Hospital Universitario Donostia
      • Granada、スペイン
        • Hospital Universitario Virgen de Las Nieves
      • Madrid、スペイン
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid、スペイン
        • Hospital Universitario La Paz
      • Madrid、スペイン
        • Hospital Universitario Ramón y Cajal
      • Madrid、スペイン
        • Hospital Universitario Gregorio Maranon
      • Madrid、スペイン
        • Hospital Universitario HM Sanchinarro
      • Murcia、スペイン
        • Hospital General Universitario Morales Meseguer
      • Málaga、スペイン
        • Hospital Universitario Virgen de la Victoria
      • Santa Cruz de Tenerife、スペイン
        • Hospital Universitario de Canarias
      • Sevilla、スペイン
        • Hospital Universitario Virgen del Rocío
      • Valencia、スペイン
        • Hospital Universitario y Politécnico La Fe
      • Zaragoza、スペイン
        • Hospital Universitario Miguel Servet
    • Asturias
      • Santander、Asturias、スペイン
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
    • Barcelona
      • Badalona、Barcelona、スペイン
        • Instituto Catalán de Oncología Badalona
    • Navarra
      • Pamplona、Navarra、スペイン
        • Complejo Hospitalario de Navarra

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. プロトコル関連の手順を実行する前に、被験者から得られた書面によるインフォームドコンセント。
  2. -研究登録時の年齢> 18歳。

  3. 被験者は、次の進行性/転移性神経内分泌腫瘍タイプのいずれかの組織学的に確認された診断を受けている必要があります。

    1. コホート 1: 中等度に分化した肺の神経内分泌腫瘍 (有糸分裂数 ≤10 有糸分裂 x 10 HPF)、定型および非定型肺カルチノイドとしても知られ、以前のソマトスタチンアナログ療法および/または 1 つの以前の標的療法または化学療法 (ただし、ソマトスタチン類似体および他の全身療法で治療された患者を除き、2 回の前治療が許可されます)。
    2. コホート 2: ソマトスタチン類似体および 1 つの標的療法 (以前の標的療法はエベロリムスまたはマルチキナーゼ阻害剤である可能性がある) に進行した後の、十分に中程度に分化した G1/G2 (WHO グレード 1 および 2) 消化管神経内分泌腫瘍。 -インターフェロンアルファ-2bまたは放射性ヌクレオチド療法による以前の治療は許可されます。
    3. コホート 3: 標準治療 (化学療法、ソマトスタチン類似体および標的療法) への進行後の膵臓由来の十分に中程度に分化した神経内分泌腫瘍 G1/G2 (WHO グレード 1 および 2)。患者は、少なくとも 2 つの以前の全身治療ラインと最大 4 つの以前の治療ラインで治療する必要があります。
    4. コホート 4: 原発部位が不明な胃腸膵臓由来の神経内分泌腫瘍 (WHO グレード 3) (肺の原発腫瘍を除く)。
  4. コホート 1、2、および 3 に含まれる患者の場合: WHO 分類 G1/G2 (有糸分裂数 ≤10 有糸分裂 x 10 HPF) コホート 1 の肺の典型的および非定型カルチノイド、G1/G2 (Ki67≤20% および有糸分裂数 ≤20 有糸分裂 x 10 HPF) コホート 2 (胃、小腸および結腸直腸起源を含む) の胃腸、コホート 3 の G1/G2 (Ki67≤20% および有糸分裂数 ≤20 有糸分裂 x 10 HPF) 膵臓。
  5. コホート 4 に含まれる患者の場合: WHO 分類 G3 (Ki67>20% または有糸分裂数 >20 有糸分裂 x 10 HPF) 胃腸膵臓神経内分泌癌 (NEC) または未知の原発部位の G3 NEC の肝転移。

  6. 被験者は、次の基準を満たす測定可能な疾患の証拠を持っている必要があります。

    1. 複数の標的病変の場合、非リンパ節の場合は最長径が 1.0 cm 以上、リンパ節の場合は短軸径が 1.5 cm 以上の病変を少なくとも 1 つ特定する必要があります。コンピュータ断層撮影法/磁気共鳴画像法 (CT/MRI) を使用した RECIST 1.1 によると。 標的病変が 1 つだけで、それが非リンパ節である場合、最長直径が 1.5 cm 以上である必要があります。
    2. 外部ビーム放射線療法 (EBRT)、または高周波 (RF) アブレーションや肝塞栓術などの局所治療を受けた病変は、標的病変と見なされるには、RECIST 1.1 に基づく進行性疾患の証拠を示さなければなりません。
    3. 被験者は、RECIST 1.1 に従って、インフォームド コンセントに署名する前に、12 か月以内に放射線画像技術によって疾患の進行の証拠を示す必要があります (スキャンの実際の実行日、つまり 13 か月以内に対応するためにさらに 1 か月が許可されます)。
  7. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
  8. 少なくとも12週間の平均余命。
  9. -以下に定義する適切な正常な臓器および骨髄機能: ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL; -絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 109 / L（> mm3あたり1500）;血小板数 ≥ 100 x 109/L (> 100,000/mm3)。
  10. -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、ギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認された被験者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
  11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 機関の正常上限値 (肝転移が存在しない場合)。その場合、ULN の 5 倍以下である必要があります。
  12. Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニンクリアランスの測定のための 24 時間尿収集による血清クレアチニン CL > 40 mL/min。
  13. -女性の被験者は、生殖能力のないものでなければなりません（つまり、病歴による閉経後：60歳以上で、代替の医学的原因なしで1年以上月経がない;または子宮摘出術の病歴、または両側卵管結紮の病歴、または病歴両側卵巣摘出術の）または研究登録時に血清妊娠検査が陰性である必要があります。
  14. -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

  1. 研究の計画および/または実施への関与。
  2. -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
  3. WHO 分類 G3 肺起源の神経内分泌腫瘍 (エンバク細胞/大細胞肺がん)。
  4. -抗PDL-1 /抗PD-1または抗CTL-4療法による以前の治療。
  5. -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動性消化性潰瘍疾患または胃炎、急性または慢性B型肝炎（例：HBsAg反応性）、C型肝炎（例：HCV RNA [定性的]が検出される）、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）（HIV 1/2抗体）の既知の病歴、または制限する精神疾患/社会的状況研究要件の遵守、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを与える能力を損なう。
  6. -結核の以前の臨床診断の既知の歴史。
  7. -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは生理的用量で、10 mg /日を超えてはならないプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド.
  8. -過去2年以内に活動中または以前に文書化された自己免疫疾患注：全身治療を必要としない白斑、グレーブ病、または乾癬の被験者（過去2年以内）は除外されません。
  9. -アクティブまたは以前に記録された炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎）。
  10. 同種臓器移植の歴史。
  11. -デュルバルマブ、トレメリムマブまたは賦形剤に対する過敏症の病歴。
  12. -免疫不全の診断を受けた被験者、または全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている被験者 試験治療の最初の投与前の28日以内。
  13. -活動性中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎に関する知識。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定した脳転移がある場合に参加することができます[画像による進行の証拠なしで確認されます[以前の画像でMRIが使用された場合は磁気共鳴画像法（MRI）によって、またはCTが使用された場合はコンピューター断層撮影法（CT）画像によって確認されました]事前の画像検査で] 試験治療の初回投与前の少なくとも 4 週間。また、神経学的症状はベースラインに戻っている必要があります]、脳転移の新規または拡大の証拠がなく、試験治療の少なくとも7日前に脳転移にステロイドを使用していません。 癌性髄膜炎の被験者は臨床的安定性に関係なく除外されるため、この例外には癌性髄膜炎は含まれません。
  14. -試験参加前の30日以内、またはデュルバルマブまたはトレメリムマブの投与後30日以内に弱毒生ワクチンを接種した。 注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンに使用される不活化ウイルス ワクチンは許可されます。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
  15. -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の既往歴または証拠がある被験者。
  16. -以前の免疫療法を受けている間のグレード3以上の免疫関連有害事象（irAE）、または未解決のirAE >グレード1。
  17. -21日以内に抗がん治療を受けた被験者または治験薬の初回投与前30日以内に治験薬を投与され、以前の抗がん治療に関連する毒性から回復している必要があります。 これは、対症療法のためのソマトスタチン類似体の使用には適用されません。
  18. -治験薬の初回投与前3週間以内の大手術。
  19. 尿ディップスティック検査でタンパク尿が1+を超える被験者は、タンパク尿の定量的評価のために24時間尿を採取します。 尿タンパク≧1g/24hの被験者は不適格となります。
  20. 重大な心血管障害：ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIを超えるうっ血性心不全の病歴、不安定狭心症;治験薬の初回投与から6か月以内に心筋梗塞または脳卒中を起こした、または治療を必要とする不整脈。
  21. フレデリシア補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥470 ms に対して補正された平均 QT 間隔。
  22. -出血または血栓性疾患、またはワルファリンなどの抗凝固剤の使用、または治療の国際標準化（INR）モニタリングを必要とする同様の薬剤。 低分子量ヘパリン（LMWH）による治療が可能です。
  23. -治験薬の最初の投与前3週間以内の活発な喀血（少なくとも小さじ0.5杯の真っ赤な血液）。
  24. 傍気管または食道周囲リンパ節の関与など、頭頸部領域に腫瘍性疾患がある患者、または消化管内の構造の浸潤がある患者、または出血増加のリスクを表す血管経路がある患者。
  25. -肺起源の神経内分泌腫瘍または活動性出血の証拠を伴う肺転移を有するコホート1の患者。
  26. -消化器出血の証拠がある患者。
  27. 活動性感染症（治療が必要な感染症）。
  28. -活動性の悪性腫瘍（分化した甲状腺癌、または決定的に治療された黒色腫を除く） 皮膚の基底または扁平上皮癌、または子宮頸部の上皮内癌）24か月以内。
  29. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日まで、またはデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、非常に効果的な避妊を採用する意思がない、どちらか長い方の期間。
  30. アクティブなアルコールまたは薬物乱用が文書化されています。
  31. -医療レジメンの非遵守の以前の歴史を持つ患者。
  32. -治験責任医師の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる状態。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：デュルバルマブ

デュルバルマブ、1500 mg Q4W (20 mg/kg Q4W に相当) を 30 kg 以上の患者に 12 か月間。

30 kg 未満の患者には、体重に基づく用量を使用する必要があります: デュルバルマブ 20 mg/kg。
薬：デュルバルマブ
デュルバルマブ、1500 mg Q4W を 12 か月間。
他の名前：
  • MEDI4736
実験的：トレメリムマブ

トレメリムマブ 75 mg Q4W (1 mg/kg Q4W に相当) を最大 4 回/サイクル、体重が 30 kg 以上の患者に投与。

30 kg 未満の患者には、体重に基づく用量を使用する必要があります。トレメリムマブ 1 mg/kg Q4.
薬：トレメリムマブ
トレメリムマブ 75 mg Q4W を最大 4 回/サイクル。
他の名前：
  • CP-675,206

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
臨床利益率 (CBR)
時間枠：9ヶ月

固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）バージョン 1.1 による。これは、デュルバルマブとトレメリムマブの併用開始後 9 か月目に完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、または病状安定（SD）を達成した患者の割合として定義されます。 コンピュータ断層撮影スキャン (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) によって評価 CR は、すべての標的病変の消失として定義されます。標的病変の最長直径の合計の 30% 以上の減少としての PR。標的病変に変化がない場合のSD（すなわち、 20% 未満の増加と 30% 未満の減少）。 CBR = CR + PR +SD。

一部の患者は腫瘍評価を受けていなかったため、評価できませんでした。
9ヶ月
全体的な生存率
時間枠：学習期間中ずっと。各患者は約 24 か月間、最長で 30 か月間追跡調査されています。

治療開始から死亡までの時間。 ここでは、カプラン マイヤー法によって推定された、あらゆる原因による死亡までの時間の中央値を報告します。

ここで報告されている時間は、Kaplan Meier によって推定されたイベント発生までの時間の中央値であり、そのため、月数は全体および患者固有の追跡調査よりも長くなったり、短くなったりする可能性があります。
学習期間中ずっと。各患者は約 24 か月間、最長で 30 か月間追跡調査されています。

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全体的な応答率
時間枠：9ヶ月

固形腫瘍における免疫関連応答評価基準 (irRECIST) 基準による。

d コンピュータ断層撮影スキャン (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) による評価 CR は、すべての標的病変の消失として定義されます。標的病変の最長直径の合計の 30% 以上の減少としての PR。 ORR = CR + PR
9ヶ月
反応期間
時間枠：研究期間全体で約24か月

固形腫瘍における免疫関連応答評価基準 (irRECIST) 基準による。

コンピュータ断層撮影スキャン (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) によって評価 CR は、すべての標的病変の消失として定義されます。標的病変の最長直径の合計の 30% 以上の減少としての PR。 レスポンス = CR + PR
研究期間全体で約24か月
進行なしのサバイバル
時間枠：研究期間全体で約24か月
固形腫瘍における免疫関連応答評価基準 (irRECIST) 基準による
研究期間全体で約24か月
安全性 - CTCAE v4.0 で定義された毒性
時間枠：9ヶ月
CTCAE v4.0 で定義された毒性を経験した被験者に基づく 薬物の原因、発症時間、事象の期間、その解決、および併用薬。
9ヶ月
対応状況
時間枠：12ヶ月
irRECIST 基準による、治験治療開始後 6、9、および 12 か月時点。 コンピュータ断層撮影スキャン (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) によって評価 CR は、すべての標的病変の消失として定義されます。標的病変の最長直径の合計の 30% 以上の減少としての PR。 ORR = CR + PR
12ヶ月
対応状況
時間枠：9ヶ月
irRECIST 基準による、治験治療開始後 6、9、および 12 か月時点。 コンピュータ断層撮影スキャン (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) によって評価 CR は、すべての標的病変の消失として定義されます。標的病変の最長直径の合計の 30% 以上の減少としての PR。 ORR = CR + PR
9ヶ月
対応状況
時間枠：6ヶ月
irRECIST 基準による、治験治療開始後 6、9、および 12 か月時点。 コンピュータ断層撮影スキャン (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) によって評価 CR は、すべての標的病変の消失として定義されます。標的病変の最長直径の合計の 30% 以上の減少としての PR。 ORR = CR + PR
6ヶ月

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
生化学的反応
時間枠：9ヶ月
CgA および NSE レベルの変化と、奏効率および無増悪生存期間との関連性。
9ヶ月
腫瘍および血液バイオマーカー
時間枠：9ヶ月
ベースラインの腫瘍および血液バイオマーカーが、デュルバルマブおよびトレメリムマブ療法に対する反応を予測できるかどうか。
9ヶ月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Grupo Espanol de Tumores Neuroendocrinos

捜査官

  • スタディチェア：Jaume Capdevila, M.D., Ph.D.、Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年4月11日

一次修了 (実際)

2019年11月30日

研究の完了 (実際)

2022年5月23日

試験登録日

最初に提出

2017年3月23日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年3月28日

最初の投稿 (実際)

2017年3月29日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2025年3月25日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年11月25日

最終確認日

2024年11月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • ESR 15-11561-61-DUNE
  • 2016-002858-20 (EudraCT番号)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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