Durvalumab (MEDI4736) plus Tremelimumab pro pokročilé neuroendokrinní novotvary gastroenteropankreatického nebo plicního původu (DUNE)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem.
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia.

3. Subjekty musí mít histologicky potvrzenou diagnózu jednoho z následujících pokročilých/metastatických neuroendokrinních typů nádorů:

   1. Kohorta 1: Dobře středně diferencované neuroendokrinní nádory plic (počet mitotických buněk ≤ 10 mitóz x 10 HPF), také známé jako typické a atypické plicní karcinoidy, které progredovaly do předchozí terapie analogem somatostatinu a/nebo do jedné předchozí cílené terapie nebo chemoterapie ( pouze jedna předchozí systémová léčba, s výjimkou pacientů, kteří byli léčeni analogy somatostatinu a jinou systémovou léčbou, kdy jsou povoleny dvě předchozí léčby).
   2. Kohorta 2: Dobře středně diferencované G1/G2 (WHO stupeň 1 a 2) gastrointestinální neuroendokrinní nádory po progresi na analogy somatostatinu a jednu cílenou terapii (předchozí cílenou terapií mohl být everolimus nebo multikinázový inhibitor). Předchozí terapie interferonem alfa-2b nebo radionukleotidová terapie jsou povoleny.
   3. Kohorta 3: Dobře středně diferencované neuroendokrinní nádory G1/G2 (WHO stupeň 1 a 2) z pankreatického původu po progresi na standardní terapie (chemoterapie, analogy somatostatinu a cílová terapie); pacienti musí být léčeni alespoň dvěma předchozími liniemi systémové léčby a maximálně čtyřmi předchozími léčebnými liniemi.
   4. Kohorta 4: Neuroendokrinní novotvary (WHO stupeň 3) gastroenteropankreatického původu neznámého primárního ložiska (vyjma primárních nádorů plic) po progresi do chemoterapie první linie s režimem na bázi platiny.
4. Pro pacienty zařazené do kohort 1, 2 a 3: WHO klasifikace G1/G2 (mitotický počet ≤ 10 mitóz x 10 HPF) plicní typické a atypické karcinoidy pro kohortu 1, G1/G2 (Ki67 ≤ 20 % a mitotický počet ≤ 20 mitóz x 10 HPF) gastrointestinální pro kohortu 2 (včetně žaludku, tenkého střeva a kolorektálního původu), G1/G2 (Ki67≤20 % a mitotický počet ≤20 mitóz x 10 HPF) pankreatický pro kohortu 3.
5. Pro pacienty zařazené do kohorty 4: WHO klasifikace G3 (Ki67>20 % nebo mitotický počet >20 mitóz x 10 HPF), gastroenteropankreatické neuroendokrinní karcinomy (NEC) nebo jaterní metastázy G3 NEC neznámého primárního místa.

6. Subjekty musí mít důkaz o měřitelné nemoci splňující následující kritéria:

   1. V případě více než jedné cílové léze by měla být identifikována alespoň 1 léze ≥ 1,0 cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo ≥ 1,5 cm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1 pomocí počítačové tomografie/magnetické rezonance (CT/MRI). Pokud existuje pouze jedna cílová léze a jedná se o nelymfatickou uzlinu, měla by mít nejdelší průměr ≥ 1,5 cm.
   2. Léze, které prošly externí radioterapií (EBRT) nebo lokoregionálními terapiemi, jako je radiofrekvenční (RF) ablace nebo jaterní embolizace, musí vykazovat známky progresivního onemocnění na základě RECIST 1.1, aby mohly být považovány za cílovou lézi.
   3. Subjekty musí před podepsáním informovaného souhlasu podle RECIST 1.1 prokázat důkaz o progresi onemocnění pomocí radiologických zobrazovacích technik do 12 měsíců (další měsíc bude umožněn přizpůsobení skutečných dat provedení skenů, tj. do ≤ 13 měsíců).
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
9. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3); Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3).
10. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN.
12. Sérový kreatinin CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
13. Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
14. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie.
2. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů.
3. Klasifikace WHO G3 neuroendokrinní novotvary plicního původu (ovesné buňky/velkobuněčný karcinom plic).
4. Předchozí léčba anti-PDL-1/anti-PD-1 nebo anti-CTL-4 terapií.
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronická hepatitida B (např. HBsAg reaktivní), hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]) nebo známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožení schopnosti subjektu dát písemný informovaný souhlas.
6. Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy.
7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu .
8. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny.
9. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
10. Historie alogenní transplantace orgánů.
11. Hypersenzitivita na durvalumab, tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
12. Subjekty s diagnózou imunodeficience nebo dostávají systémovou steroidní terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 28 dnů před první dávkou zkušební léčby.
13. Znalost aktivních metastáz centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidy. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že mají stabilní mozkové metastázy [bez důkazu progrese potvrzeného zobrazením [zobrazením magnetickou rezonancí (MRI), pokud byla MRI použita při předchozím zobrazení, nebo potvrzena zobrazením počítačovou tomografií (CT), pokud bylo použito CT při předchozím zobrazení] alespoň čtyři týdny před první dávkou zkušební léčby; také jakékoli neurologické symptomy se musí vrátit na výchozí hodnotu], neměly žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívali steroidy na mozkové metastázy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, protože subjekty s karcinomatózní meningitidou jsou vyloučeny bez ohledu na klinickou stabilitu.
14. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu. Poznámka: Vakcíny s usmrceným virem používané pro injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
15. Subjekty se známou anamnézou nebo jakýmkoliv důkazem intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
16. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.
17. Subjekty, které dostaly jakoukoli protirakovinnou léčbu během 21 dnů nebo jakékoli zkoumané činidlo během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva a měli by se zotavit z jakékoli toxicity související s předchozí protirakovinnou léčbou. To neplatí pro použití analogů somatostatinu pro symptomatickou léčbu.
18. Velká operace během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
19. Subjekty, které mají > 1+ proteinurii na vyšetření močovými proužky, podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s bílkovinou v moči ≥ 1 g/24h nebudou způsobilé.
20. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris; infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření.
21. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočítaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction.
22. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo užívání antikoagulancií, jako je warfarin nebo podobná činidla vyžadující terapeutické monitorování mezinárodní normalizované dávky (INR). Léčba nízkomolekulárním heparinem (LMWH) je povolena.
23. Aktivní hemoptýza (jasně červená krev alespoň 0,5 čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
24. Pacienti s nádorovým onemocněním v oblasti hlavy a krku, jako je postižení paratracheálních nebo perizofageálních lymfatických uzlin, nebo s infiltrací struktur v trávicím traktu nebo cévních cestách, které představují riziko zvýšeného krvácení.
25. Pacienti kohorty 1 s neuroendokrinními nádory plicního původu nebo plicními metastázami s průkazem aktivního krvácení.
26. Pacienti se známkami trávicího krvácení.
27. Aktivní infekce (jakákoli infekce vyžadující léčbu).
28. Aktivní malignita (s výjimkou diferencovaného karcinomu štítné žlázy nebo definitivně léčeného melanomu in-situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in-situ děložního čípku) za posledních 24 měsíců.
29. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem , podle toho, která doba je delší.
30. Zdokumentované aktivní zneužívání alkoholu nebo drog.
31. Pacienti s předchozí anamnézou nedodržování léčebných režimů.
32. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.