Durvalumab (MEDI4736) Pluss Tremelimumab for avanserte nevroendokrine neoplasmer av gastroenteropankreatisk eller lungeopprinnelse (DUNE)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke innhentet fra forsøkspersonen før utføring av protokollrelaterte prosedyrer.
2. Alder >18 år ved studiestart.

3. Pasienter må ha histologisk bekreftet diagnose av en av følgende avanserte/metastatiske nevroendokrine tumortyper:

   1. Kohort 1: Godt moderat differensierte nevroendokrine svulster i lungen (mitotisk antall ≤10 mitoser x 10 HPF), også kjent som typiske og atypiske lungekarsinoider, som har utviklet seg til tidligere somatostatinanalogterapi og/eller én tidligere målrettet terapi eller kjemoterapi ( kun én tidligere systemisk behandling, med unntak av pasienter som har blitt behandlet med somatostatinanaloger og annen systemisk behandling, når to tidligere behandlinger er tillatt).
   2. Kohort 2: Godt moderat differensierte G1/G2 (WHO grad 1 og 2) gastrointestinale nevroendokrine svulster etter progresjon til somatostatinanaloger og én målrettet terapi (tidligere målrettet behandling kan være everolimus eller en multikinasehemmer). Tidligere behandlinger med interferon alfa-2b eller radionukleotidbehandling er tillatt.
   3. Kohort 3: Godt moderat differensierte nevroendokrine svulster G1/G2 (WHO grad 1 og 2) fra pankreatisk opprinnelse etter progresjon til standardbehandlinger (kjemoterapi, somatostatinanaloger og målterapi); Pasienter må behandles med minst to tidligere systemiske behandlingslinjer og maksimalt fire tidligere behandlingslinjer.
   4. Kohort 4: Nevroendokrine neoplasmer (WHO grad 3) av gastroenteropankreatisk opprinnelse av ukjent primært sted (unntatt primære lungesvulster) etter progresjon til førstelinjekjemoterapi med et platinabasert regime.
4. For pasienter inkludert i kohorter 1, 2 og 3: WHO-klassifisering G1/G2 (mitotisk antall ≤10 mitoser x 10 HPF) lungetypiske og atypiske karsinoider for kohort 1, G1/G2 (Ki67≤20 % og mitotiske antall ≤20 mitoser) 10 HPF) gastrointestinal for kohort 2 (inkludert mage, tynntarm og kolorektal opprinnelse), G1/G2 (Ki67≤20 % og mitotisk antall ≤20 mitoser x 10 HPF) pankreas for kohort 3.
5. For pasienter inkludert i kohort 4: WHO-klassifisering G3 (Ki67>20 % eller mitotisk antall >20 mitoser x 10 HPF) gastroenteropankreatiske nevroendokrine karsinomer (NEC) eller levermetastaser av G3 NEC med ukjent primært sted.

6. Forsøkspersonene må ha bevis for målbar sykdom som oppfyller følgende kriterier:

   1. I tilfelle av mer enn én mållesjon, bør det identifiseres minst 1 lesjon på ≥ 1,0 cm i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute, eller ≥ 1,5 cm i den korte aksediameteren for en lymfeknute, som kan måles i serie. i henhold til RECIST 1.1 ved bruk av datastyrt tomografi/magnetisk resonansavbildning (CT/MRI). Hvis det kun er én mållesjon og det er en ikke-lymfeknute, bør den ha en lengste diameter på ≥ 1,5 cm.
   2. Lesjoner som har hatt ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier som radiofrekvensablasjon (RF) eller leverembolisering må vise tegn på progressiv sykdom basert på RECIST 1.1 for å bli ansett som en mållesjon.
   3. Forsøkspersonene må vise bevis på sykdomsprogresjon ved hjelp av røntgenbildeteknikker innen 12 måneder (en ekstra måned vil tillates for å imøtekomme faktiske datoer for utførelse av skanninger, dvs. innen ≤ 13 måneder) før de signerer informert samtykke, i henhold til RECIST 1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
8. Forventet levealder på minst 12 uker.
9. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3); Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3).
10. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde forsøkspersoner med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates i samråd med sin lege.
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN.
12. Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.
13. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: ≥60 år og ingen menstruasjon i ≥1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie av bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
14. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien.
2. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene.
3. WHO-klassifisering G3 nevroendokrine neoplasmer av lungeopprinnelse (havrecelle/storcellet lungekreft).
4. Tidligere behandling med anti-PDL-1/anti-PD-1 eller anti-CTL-4 terapi.
5. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv), hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist) eller kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
6. Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose.
7. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroider. .
8. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene MERK: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke har behov for systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert.
9. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
10. Historie om allogen organtransplantasjon.
11. Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab eller andre hjelpestoffer.
12. Personer som har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 28 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
13. Kunnskap om aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de har stabile hjernemetastaser [uten bevis for progresjon ved bildediagnostikk bekreftet [ved magnetisk resonanstomografi (MRI) hvis MR ble brukt ved tidligere bildebehandling, eller bekreftet ved computertomografi (CT) avbildning hvis CT ble brukt ved tidligere bildebehandling] i minst fire uker før den første dosen av prøvebehandlingen; alle nevrologiske symptomer må også ha returnert til baseline], har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og har ikke brukt steroider for hjernemetastaser på minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, da personer med karsinomatøs meningitt er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.
14. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab eller tremelimumab. Merk: De drepte virusvaksinene som brukes til sesonginfluensavaksiner for injeksjon er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
15. Personer som har kjent historie eller tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
16. Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥3 (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller uløst irAE > grad 1.
17. Forsøkspersoner som har mottatt en kreftbehandling innen 21 dager eller et undersøkelsesmiddel innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet og burde ha kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere behandling mot kreft. Dette gjelder ikke bruk av somatostatinanaloger for symptomatisk behandling.
18. Større operasjon innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
19. Forsøkspersoner som har > 1+ proteinuri ved urinprøvepinnen vil gjennomgå 24 timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Personer med urinprotein ≥ 1 g/24 timer vil ikke være kvalifisert.
20. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina; hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet, eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling.
21. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fredericias korreksjon.
22. Blødning eller trombotiske lidelser eller bruk av antikoagulantia, som warfarin, eller lignende midler som krever terapeutisk internasjonal normalisert rasjon (INR) overvåking. Behandling med lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt.
23. Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
24. Pasienter med svulstsykdom i hode- og nakkeregionen, som paratracheal eller periesofageal lymfeknutepåvirkning, eller med infiltrasjon av strukturer i fordøyelseskanalen, eller vaskulære veier som representerer en risiko for økt blødning.
25. Pasienter i kohort 1 med nevroendokrine svulster av pulmonal opprinnelse eller lungemetastaser med tegn på aktiv blødning.
26. Pasienter med tegn på fordøyelsesblødning.
27. Aktiv infeksjon (enhver infeksjon som krever behandling).
28. Aktiv malignitet (bortsett fra differensiert skjoldbruskkarsinom, eller definitivt behandlet melanom in situ, basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen) i løpet av de siste 24 månedene.
29. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke høyeffektiv prevensjon fra screening til 180 dager etter siste dose durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi , avhengig av hva som er lengst.
30. Dokumentert aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk.
31. Pasienter med tidligere manglende overholdelse av medisinske regimer.
32. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.