Durvalumabe (MEDI4736) Mais Tremelimumabe para Neoplasias Neuroendócrinas Avançadas de Origem Gastroenteropancreática ou Pulmonar (DUNE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo.
2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.

3. Os indivíduos devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de um dos seguintes tipos de tumores neuroendócrinos avançados/metastáticos:

   1. Coorte 1: Tumores neuroendócrinos moderadamente diferenciados do pulmão (contagem mitótica ≤10 mitoses x 10 HPF), também conhecidos como carcinoides pulmonares típicos e atípicos, que progrediram para terapia anterior com análogo de somatostatina e/ou uma terapia ou quimioterapia direcionada anterior ( apenas uma terapia sistêmica prévia, com exceção de pacientes que foram tratados com análogos da somatostatina e outro tratamento sistêmico, quando dois tratamentos anteriores são permitidos).
   2. Coorte 2: Tumores neuroendócrinos gastrointestinais G1/G2 moderadamente diferenciados (graus 1 e 2 da OMS) após progressão para análogos da somatostatina e uma terapia direcionada (a terapia direcionada anterior pode ser everolimo ou um inibidor de multiquinase). Terapias prévias com interferon alfa-2b ou radionucleotídeos são permitidas.
   3. Coorte 3: Tumores neuroendócrinos moderadamente diferenciados G1/G2 (graus 1 e 2 da OMS) de origem pancreática após progressão para terapias padrão (quimioterapia, análogos da somatostatina e terapia alvo); os pacientes devem ser tratados com pelo menos duas linhas de tratamento sistêmico anteriores e no máximo quatro linhas de tratamento anteriores.
   4. Coorte 4: Neoplasias neuroendócrinas (grau 3 da OMS) de origem gastroenteropancreática de localização primária desconhecida (excluindo tumores pulmonares primários) após progressão para quimioterapia de primeira linha com regime à base de platina.
4. Para pacientes incluídos nas coortes 1, 2 e 3: Classificação da OMS G1/G2 (contagem mitótica ≤10 mitoses x 10 HPF) carcinoides pulmonares típicos e atípicos para a coorte 1, G1/G2 (Ki67≤20% e contagem mitótica ≤20 mitoses x 10 HPF) gastrointestinal para coorte 2 (incluindo estômago, intestino delgado e origens colorretais), G1/G2 (Ki67≤20% e contagem mitótica ≤20 mitoses x 10 HPF) pancreático para coorte 3.
5. Para pacientes incluídos na coorte 4: classificação G3 da OMS (Ki67>20% ou contagem mitótica >20 mitoses x 10 HPF) carcinomas neuroendócrinos gastroenteropancreáticos (NEC) ou metástases hepáticas de G3 NEC de localização primária desconhecida.

6. Os indivíduos devem ter evidências de doença mensurável que atendam aos seguintes critérios:

   1. No caso de mais de uma lesão-alvo, deve ser identificada pelo menos 1 lesão de ≥ 1,0 cm no maior diâmetro para linfonodo não, ou ≥ 1,5 cm no diâmetro do eixo curto para linfonodo, que seja mensurável serialmente de acordo com RECIST 1.1 usando tomografia computadorizada/ressonância magnética (TC/MRI). Se houver apenas uma lesão-alvo e for um linfonodo não linfático, ela deve ter um diâmetro maior de ≥ 1,5 cm.
   2. As lesões que receberam radioterapia de feixe externo (EBRT) ou terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência (RF) ou embolização hepática, devem mostrar evidência de doença progressiva com base no RECIST 1.1 para serem consideradas uma lesão-alvo.
   3. Os indivíduos devem mostrar evidências de progressão da doença por técnicas de imagem radiológica dentro de 12 meses (um mês adicional será permitido para acomodar as datas reais de realização dos exames, ou seja, dentro de ≤ 13 meses) antes de assinar o consentimento informado, de acordo com o RECIST 1.1.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
9. Função normal adequada de órgão e medula conforme definido abaixo: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3); Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3).
10. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN.
12. Creatinina sérica CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina.
13. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos de idade e sem menstruação por ≥1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
14. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo.
2. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
3. Neoplasias neuroendócrinas de origem pulmonar da classificação G3 da OMS (câncer de pulmão de grandes células).
4. Tratamento prévio com terapia anti-PDL-1/anti-PD-1 ou anti-CTL-4.
5. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de doença aguda ou hepatite B crônica (por exemplo, HBsAg reativo), hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado) ou história conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam conformidade com os requisitos do estudo ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
6. História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose.
7. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente .
8. Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos OBSERVAÇÃO: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos.
9. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
10. História do transplante alogênico de órgãos.
11. História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe ou qualquer excipiente.
12. Indivíduos com diagnóstico de imunodeficiência ou recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
13. Conhecimento de metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que tenham metástases cerebrais estáveis ​​[sem evidência de progressão por imagem confirmada [por ressonância magnética (MRI) se MRI foi usada na imagem anterior, ou confirmada por imagem de tomografia computadorizada (TC) se CT usada em imagem anterior] por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental; também, quaisquer sintomas neurológicos devem ter retornado à linha de base], não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não usaram esteróides para metástases cerebrais por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa, pois indivíduos com meningite carcinomatosa são excluídos independentemente da estabilidade clínica.
14. Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe. Nota: As vacinas de vírus mortos usadas para vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
15. Indivíduos com histórico conhecido ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
16. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1.
17. Indivíduos que receberam qualquer tratamento anticâncer dentro de 21 dias ou qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento anticâncer anterior. Isso não se aplica ao uso de análogos da somatostatina para terapia sintomática.
18. Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
19. Indivíduos com proteinúria > 1+ no teste de fita reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina ≥ 1 g/24h serão inelegíveis.
20. Comprometimento cardiovascular significativo: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável; infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo, ou arritmia cardíaca que requeira tratamento médico.
21. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia.
22. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou uso de anticoagulantes, como varfarina, ou agentes similares que requerem monitoramento terapêutico de ração normalizada internacional (INR). O tratamento com heparina de baixo peso molecular (HBPM) é permitido.
23. Hemoptise ativa (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
24. Pacientes com doença tumoral na região de cabeça e pescoço, como envolvimento de linfonodos paratraqueais ou periesofágicos, ou com infiltração de estruturas do trato digestivo ou vias vasculares que representam risco de sangramento aumentado.
25. Pacientes da coorte 1 com tumores neuroendócrinos de origem pulmonar ou metástases pulmonares com evidência de sangramento ativo.
26. Pacientes com evidência de sangramento digestivo.
27. Infecção ativa (qualquer infecção que requeira tratamento).
28. Malignidade ativa (exceto carcinoma diferenciado de tireoide ou melanoma in situ definitivamente tratado, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero) nos últimos 24 meses.
29. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade altamente eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia de durvalumabe , o que for o período de tempo mais longo.
30. Abuso ativo documentado de álcool ou drogas.
31. Pacientes com história prévia de não adesão a regimes médicos.
32. Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.