Durvalumab (MEDI4736) más Tremelimumab para neoplasias neuroendocrinas avanzadas de origen gastroenteropancreático o pulmonar (DUNE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo.
2. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio.

3. Los sujetos deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de uno de los siguientes tipos de tumores neuroendocrinos avanzados/metastásicos:

   1. Cohorte 1: Tumores neuroendocrinos de pulmón bien moderadamente diferenciados (recuento mitótico ≤10 mitosis x 10 HPF), también conocidos como carcinoides de pulmón típicos y atípicos, que han progresado a una terapia previa con análogos de somatostatina y/o a una terapia dirigida o quimioterapia previa ( un solo tratamiento sistémico previo, con excepción de los pacientes que hayan sido tratados con análogos de somatostatina y otro tratamiento sistémico, en los que se permiten dos tratamientos previos).
   2. Cohorte 2: Tumores neuroendocrinos gastrointestinales bien moderadamente diferenciados G1/G2 (grados 1 y 2 de la OMS) después de la progresión a análogos de somatostatina y una terapia dirigida (la terapia dirigida previa podría ser everolimus o un inhibidor de multicinasa). Se permiten terapias previas con interferón alfa-2b o radionucleótidos.
   3. Cohorte 3: Tumores neuroendocrinos moderadamente diferenciados G1/G2 (grados 1 y 2 de la OMS) de origen pancreático después de la progresión a las terapias estándar (quimioterapia, análogos de somatostatina y terapia dirigida); los pacientes deben ser tratados con al menos dos líneas previas de tratamiento sistémico y un máximo de cuatro líneas previas de tratamiento.
   4. Cohorte 4: neoplasias neuroendocrinas (grado 3 de la OMS) de origen gastroenteropancreático de sitio primario desconocido (excluyendo tumores primarios de pulmón) después de la progresión a quimioterapia de primera línea con un régimen basado en platino.
4. Para pacientes incluidos en las cohortes 1, 2 y 3: Clasificación de la OMS G1/G2 (recuento mitótico ≤10 mitosis x 10 HPF) carcinoides pulmonares típicos y atípicos para la cohorte 1, G1/G2 (Ki67≤20% y recuento mitótico ≤20 mitosis x 10 HPF) gastrointestinal para la cohorte 2 (incluidos los orígenes de estómago, intestino delgado y colorrectal), G1/G2 (Ki67≤20 % y recuento mitótico ≤20 mitosis x 10 HPF) pancreático para la cohorte 3.
5. Para pacientes incluidos en la cohorte 4: clasificación G3 de la OMS (Ki67>20% o recuento mitótico>20 mitosis x 10 HPF) carcinomas neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (NEC) o metástasis hepáticas de G3 NEC de sitio primario desconocido.

6. Los sujetos deben tener evidencia de enfermedad medible que cumpla con los siguientes criterios:

   1. En caso de más de una lesión diana, debe identificarse al menos 1 lesión de ≥ 1,0 cm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático, o ≥ 1,5 cm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático, que es medible en serie según RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada/resonancia magnética (CT/MRI). Si solo hay una lesión diana y no es un ganglio linfático, debe tener un diámetro mayor de ≥ 1,5 cm.
   2. Las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo (EBRT) o terapias locorregionales como la ablación por radiofrecuencia (RF) o la embolización hepática deben mostrar evidencia de enfermedad progresiva según RECIST 1.1 para ser consideradas una lesión diana.
   3. Los sujetos deben mostrar evidencia de progresión de la enfermedad mediante técnicas de imágenes radiológicas dentro de los 12 meses (se permitirá un mes adicional para acomodar las fechas reales de realización de las exploraciones, es decir, dentro de ≤ 13 meses) antes de firmar el consentimiento informado, de acuerdo con RECIST 1.1.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
9. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3); Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3).
10. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN.
12. CL de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
13. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
14. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
3. Clasificación de la OMS G3 Neoplasias neuroendocrinas de origen pulmonar (cáncer de pulmón de células grandes/células en avena).
4. Tratamiento previo con terapia anti-PDL-1/anti-PD-1 o anti-CTL-4.
5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica (p. ej., HBsAg reactivo), hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]) o antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían cumplir con los requisitos del estudio o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
6. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
7. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente .
8. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.
9. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
10. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
11. Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab o algún excipiente.
12. Sujetos que tengan un diagnóstico de inmunodeficiencia o estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
13. Conocimiento de metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que tengan metástasis cerebrales estables [sin evidencia de progresión por imagen confirmada [por resonancia magnética (MRI) si se usó MRI en la imagen anterior, o confirmada por tomografía computarizada (CT) si se usó CT en imágenes previas] durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba; además, cualquier síntoma neurológico debe haber regresado a la línea de base], no tener evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no haber usado esteroides para metástasis cerebrales durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, ya que los sujetos con meningitis carcinomatosa quedan excluidos independientemente de la estabilidad clínica.
14. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab. Nota: Se permiten las vacunas de virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la influenza estacional; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
15. Sujetos con antecedentes conocidos o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
16. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto.
17. Sujetos que hayan recibido cualquier tratamiento contra el cáncer dentro de los 21 días o cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y deberían haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento contra el cáncer anterior. Esto no se aplica al uso de análogos de somatostatina para la terapia sintomática.
18. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Los sujetos que tengan > 1+ proteinuria en la prueba de tira reactiva de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en orina ≥ 1 g/24h no serán elegibles.
20. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable; infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiera tratamiento médico.
21. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia.
22. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o uso de anticoagulantes, como warfarina, o agentes similares que requieran monitorización de la ración normalizada internacional (INR) terapéutica. Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM).
23. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
24. Pacientes con enfermedad tumoral en la región de cabeza y cuello, como afectación de ganglios linfáticos paratraqueales o periesofágicos, o con infiltración de estructuras en el tracto digestivo, o vías vasculares que representen un riesgo de aumento de sangrado.
25. Pacientes de la cohorte 1 con tumores neuroendocrinos de origen pulmonar o metástasis pulmonares con evidencia de sangrado activo.
26. Pacientes con evidencia de sangrado digestivo.
27. Infección activa (cualquier infección que requiera tratamiento).
28. Neoplasia maligna activa (excepto carcinoma diferenciado de tiroides o melanoma in situ tratado definitivamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino) en los últimos 24 meses.
29. Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la monoterapia de durvalumab , cualquiera que sea el período de tiempo más largo.
30. Abuso activo documentado de alcohol o drogas.
31. Pacientes con antecedentes previos de incumplimiento de los regímenes médicos.
32. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.