Durvalumab (MEDI4736) più Tremelimumab per neoplasie neuroendocrine avanzate di origine gastroenteropancreatica o polmonare (DUNE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo.
2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.

3. I soggetti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di uno dei seguenti tipi di tumore neuroendocrino avanzato/metastatico:

   1. Coorte 1: tumori neuroendocrini del polmone ben moderatamente differenziati (conta mitotica ≤10 mitosi x 10 HPF), noti anche come carcinoidi polmonari tipici e atipici, che sono progrediti a una precedente terapia con analoghi della somatostatina e/o a una precedente terapia mirata o chemioterapia ( solo una precedente terapia sistemica, ad eccezione dei pazienti che sono stati trattati con analoghi della somatostatina e altri trattamenti sistemici, quando sono consentiti due trattamenti precedenti).
   2. Coorte 2: tumori neuroendocrini gastrointestinali G1/G2 ben moderatamente differenziati (grado 1 e 2 dell'OMS) dopo progressione verso analoghi della somatostatina e una terapia mirata (la terapia mirata precedente potrebbe essere everolimus o un inibitore della multichinasi). Sono consentite precedenti terapie con interferone alfa-2b o terapia con radionucleotidi.
   3. Coorte 3: tumori neuroendocrini G1/G2 ben differenziati (grado 1 e 2 dell'OMS) di origine pancreatica dopo la progressione verso terapie standard (chemioterapia, analoghi della somatostatina e terapia target); i pazienti devono essere trattati con almeno due precedenti linee di trattamento sistemico e un massimo di quattro precedenti linee di trattamento.
   4. Coorte 4: neoplasie neuroendocrine (grado 3 dell'OMS) di origine gastroenteropancreatica di sede primitiva sconosciuta (esclusi i tumori primari del polmone) dopo la progressione alla chemioterapia di prima linea con un regime a base di platino.
4. Per i pazienti inclusi nelle coorti 1, 2 e 3: classificazione OMS G1/G2 (conta mitotica ≤10 mitosi x 10 HPF) carcinoidi polmonari tipici e atipici per la coorte 1, G1/G2 (Ki67≤20% e conta mitotica ≤20 mitosi x 10 HPF) gastrointestinale per la coorte 2 (incluse origini di stomaco, intestino tenue e colorettale), G1/G2 (Ki67≤20% e conta mitotica ≤20 mitosi x 10 HPF) pancreatiche per la coorte 3.
5. Per i pazienti inclusi nella coorte 4: classificazione OMS G3 (Ki67>20% o conta mitotica >20 mitosi x 10 HPF) carcinomi neuroendocrini gastroenteropancreatici (NEC) o metastasi epatiche di G3 NEC di sede primaria sconosciuta.

6. I soggetti devono avere evidenza di malattia misurabile che soddisfi i seguenti criteri:

   1. In caso di più di una lesione bersaglio, dovrebbe essere identificata almeno 1 lesione di ≥ 1,0 cm nel diametro più lungo per un non linfonodo, o ≥ 1,5 cm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo, che è misurabile in serie secondo RECIST 1.1 mediante tomografia computerizzata/risonanza magnetica (TC/MRI). Se c'è solo una lesione target e non è un linfonodo, dovrebbe avere un diametro maggiore di ≥ 1,5 cm.
   2. Lesioni che hanno subito radioterapia a fasci esterni (EBRT) o terapie loco-regionali come l'ablazione con radiofrequenza (RF) o l'embolizzazione epatica devono mostrare evidenza di malattia progressiva in base a RECIST 1.1 per essere considerate una lesione target.
   3. I soggetti devono mostrare evidenza di progressione della malattia mediante tecniche di immagini radiologiche entro 12 mesi (sarà consentito un mese aggiuntivo per accogliere le date effettive di esecuzione delle scansioni, ovvero entro ≤ 13 mesi) prima della firma del consenso informato, secondo RECIST 1.1.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
9. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito: Emoglobina ≥ 9,0 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3); Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3).
10. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN.
12. Creatinina sierica CL>40 mL/min dalla formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o dalla raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
13. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, in post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
14. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio.
2. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
3. Classificazione OMS G3 neoplasie neuroendocrine di origine polmonare (carcinoma polmonare a cellule d'avena/a grandi cellule).
4. Trattamento precedente con terapia anti-PDL-1/anti-PD-1 o anti-CTL-4.
5. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di malattia acuta o epatite cronica B (ad es., HBsAg reattivo), epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato) o anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2), o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero rispetto dei requisiti dello studio o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto.
6. Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi.
7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente .
8. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi.
9. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
10. Storia del trapianto d'organo allogenico.
11. Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab o qualsiasi eccipiente.
12. - Soggetti con diagnosi di immunodeficienza o che stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
13. Conoscenza delle metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o della meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che abbiano metastasi cerebrali stabili [senza evidenza di progressione mediante imaging confermato [mediante risonanza magnetica (MRI) se la RM è stata utilizzata in precedenza, o confermata da tomografia computerizzata (TC) se utilizzata TC all'imaging precedente] per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova; inoltre, qualsiasi sintomo neurologico deve essere tornato al basale], non avere evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non aver utilizzato steroidi per metastasi cerebrali per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, poiché i soggetti con meningite carcinomatosa sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.
14. Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab. Nota: sono consentiti i vaccini a virus ucciso utilizzati per i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
15. - Soggetti con storia nota o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
16. - Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > Grado 1.
17. Soggetti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento antitumorale entro 21 giorni o qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e dovrebbero essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata al precedente trattamento antitumorale. Ciò non si applica all'uso di analoghi della somatostatina per la terapia sintomatica.
18. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
19. I soggetti con proteinuria > 1+ al test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​​​urinarie ≥ 1 g / 24 ore non saranno idonei.
20. Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile; infarto miocardico o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico.
21. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia.
22. Disturbi emorragici o trombotici o uso di anticoagulanti, come warfarin, o agenti simili che richiedono il monitoraggio della razione terapeutica internazionale normalizzata (INR). È consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare (LMWH).
23. Emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
24. Pazienti con malattia tumorale nella regione della testa e del collo, come l'interessamento dei linfonodi paratracheali o peresofagei, o con infiltrazione di strutture nel tubo digerente o nelle vie vascolari che rappresentano un rischio di aumento del sanguinamento.
25. Pazienti della coorte 1 con tumori neuroendocrini di origine polmonare o metastasi polmonari con evidenza di sanguinamento attivo.
26. Pazienti con evidenza di sanguinamento digestivo.
27. Infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento).
28. Malignità attiva (ad eccezione del carcinoma tiroideo differenziato, o melanoma in situ definitivamente trattato, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice) negli ultimi 24 mesi.
29. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia , qualunque sia il periodo di tempo più lungo.
30. Abuso attivo documentato di alcol o droghe.
31. Pazienti con una precedente storia di non conformità con i regimi medici.
32. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.