Durvalumab (MEDI4736) plus tremelimumab voor geavanceerde neuro-endocriene neoplasmata van gastro-enteropancreatische of longoorsprong (DUNE)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures.
2. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.

3. Proefpersonen moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een van de volgende geavanceerde/gemetastaseerde neuro-endocriene tumortypes:

   1. Cohort 1: Goed matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de long ( mitotische telling ≤10 mitosen x 10 HPF), ook bekend als typische en atypische longcarcinoïden, die zijn geëvolueerd naar eerdere behandeling met somatostatine-analogen en/of één eerdere gerichte therapie of chemotherapie ( slechts één eerdere systemische behandeling, met uitzondering van patiënten die zijn behandeld met somatostatine-analogen en andere systemische behandelingen, wanneer twee eerdere behandelingen zijn toegestaan).
   2. Cohort 2: goed matig gedifferentieerde G1/G2 (WHO graad 1 en 2) gastro-intestinale neuro-endocriene tumoren na progressie naar somatostatine-analogen en één gerichte therapie (eerdere gerichte therapie zou everolimus of een multikinaseremmer kunnen zijn). Voorafgaande therapieën met interferon-alfa-2b- of radionucleotide-therapie zijn toegestaan.
   3. Cohort 3: goed matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren G1/G2 (WHO-graad 1 en 2) van pancreasoorsprong na progressie naar standaardtherapieën (chemotherapie, somatostatine-analogen en doelwittherapie); patiënten moeten zijn behandeld met ten minste twee eerdere systemische behandelingslijnen en maximaal vier eerdere behandelingslijnen.
   4. Cohort 4: Neuro-endocriene neoplasmata (WHO-graad 3) van gastro-enteropancreatische oorsprong met onbekende primaire lokalisatie (exclusief primaire longtumoren) na progressie naar eerstelijns chemotherapie met een regime op basis van platina.
4. Voor patiënten opgenomen in cohort 1, 2 en 3: WHO-classificatie G1/G2 (mitotische telling ≤10 mitosen x 10 HPF) long-typische en atypische carcinoïden voor cohort 1, G1/G2 (Ki67≤20% en mitotische telling ≤20 mitosen x 10 HPF) gastro-intestinaal voor cohort 2 (inclusief maag, dunne darm en colorectale oorsprong), G1/G2 (Ki67≤20% en mitotische telling ≤20 mitosen x 10 HPF) pancreas voor cohort 3.
5. Voor patiënten opgenomen in cohort 4: WHO-classificatie G3 (Ki67> 20% of mitotische telling> 20 mitosen x 10 HPF) gastro-enteropancreatische neuro-endocriene carcinomen (NEC) of levermetastasen van G3 NEC van onbekende primaire lokalisatie.

6. Proefpersonen moeten bewijs hebben van een meetbare ziekte die aan de volgende criteria voldoet:

   1. In het geval van meer dan één doellaesie, moet er ten minste 1 laesie worden geïdentificeerd van ≥ 1,0 cm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier, of ≥ 1,5 cm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier, die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1 met behulp van computertomografie/magnetic resonance imaging (CT/MRI). Als er slechts één doellaesie is en het is een niet-lymfeklier, moet deze een langste diameter van ≥ 1,5 cm hebben.
   2. Laesies die uitwendige radiotherapie (EBRT) of locoregionale therapieën zoals radiofrequente (RF) ablatie of leverembolisatie hebben ondergaan, moeten tekenen van progressieve ziekte vertonen op basis van RECIST 1.1 om als doellaesie te worden beschouwd.
   3. Proefpersonen moeten bewijs van ziekteprogressie aantonen door middel van radiologische beeldtechnieken binnen 12 maanden (een extra maand zal worden toegestaan ​​om rekening te houden met de daadwerkelijke data van uitvoering van scans, d.w.z. binnen ≤ 13 maanden) voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming, volgens RECIST 1.1.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
8. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
9. Voldoende normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd: hemoglobine ≥ 9,0 g/dl; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 per mm3); Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3).
10. Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
11. AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 x ULN moet zijn.
12. Serumcreatinine CL> 40 ml / min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring.
13. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (dwz postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥60 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.
14. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek.
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken.
3. WHO-classificatie G3 neuro-endocriene neoplasmata van longoorsprong (havercel-/grootcellige longkanker).
4. Voorafgaande behandeling met anti-PDL-1/anti-PD-1- of anti-CTL-4-therapie.
5. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, inclusief elke persoon waarvan bekend is dat ze acute of chronische hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief), hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) of bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
6. Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose.
7. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd .
8. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar OPMERKING: Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten.
9. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
10. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
11. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab of een van de hulpstoffen.
12. Proefpersonen met een diagnose van immunodeficiëntie of die systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
13. Kennis van actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiele hersenmetastasen hebben [zonder bewijs van progressie door beeldvorming bevestigd [door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) als MRI werd gebruikt bij eerdere beeldvorming, of bevestigd door computertomografie (CT) beeldvorming als CT werd gebruikt bij eerdere beeldvorming] gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling; ook moeten eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde], geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden voor hersenmetastasen hebben gebruikt. Deze uitzondering geldt niet voor carcinomateuze meningitis, aangezien patiënten met carcinomateuze meningitis worden uitgesloten, ongeacht hun klinische stabiliteit.
14. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van durvalumab of tremelimumab. Opmerking: De gedode virusvaccins die worden gebruikt voor seizoensgriepvaccins voor injectie zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
15. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
16. Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1.
17. Proefpersonen die binnen 21 dagen een antikankerbehandeling hebben gekregen of een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en hersteld zouden moeten zijn van enige toxiciteit gerelateerd aan eerdere antikankerbehandeling. Dit geldt niet voor het gebruik van somatostatine-analogen voor symptomatische therapie.
18. Grote operatie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Personen met > 1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten zullen 24 uur per dag urine worden verzameld voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Proefpersonen met eiwit in de urine ≥ 1 g/24u komen niet in aanmerking.
20. Aanzienlijke cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, onstabiele angina pectoris; hartinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen.
21. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's correctie.
22. Bloedingen of trombotische stoornissen of gebruik van anticoagulantia, zoals warfarine, of vergelijkbare middelen die therapeutische internationale genormaliseerde ratio (INR)-monitoring vereisen. Behandeling met laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan.
23. Actieve bloedspuwing (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
24. Patiënten met een tumoraandoening in het hoofd-halsgebied, zoals betrokkenheid van de paratracheale of peri-oesofageale lymfeklieren, of met infiltratie van structuren in het spijsverteringskanaal, of vasculaire banen die een risico op meer bloedingen inhouden.
25. Patiënten van cohort 1 met neuro-endocriene tumoren van pulmonale oorsprong of longmetastasen met tekenen van actieve bloeding.
26. Patiënten met tekenen van spijsverteringsbloeding.
27. Actieve infectie (elke infectie die behandeling vereist).
28. Actieve maligniteit (behalve gedifferentieerd schildkliercarcinoom, of definitief behandeld melanoom in situ, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de cervix) in de afgelopen 24 maanden.
29. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie , afhankelijk van welke de langste periode is.
30. Gedocumenteerd actief alcohol- of drugsmisbruik.
31. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes.
32. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren.