Durvalumab (MEDI4736) 加 Tremelimumab 治疗胃肠胰腺或肺起源的晚期神经内分泌肿瘤 (DUNE)

纳入标准：

1. 在执行任何与协议相关的程序之前从主题获得的书面知情同意。
2. 入学时年龄 >18 岁。

3. 受试者必须经组织学证实诊断为以下晚期/转移性神经内分泌肿瘤类型之一：

   1. 队列 1：肺中分化良好的神经内分泌肿瘤（有丝分裂计数≤10 核分裂数 x 10 HPF），也称为典型和非典型肺类癌，已进展为先前的生长抑素类似物治疗和/或先前的靶向治疗或化疗（仅接受过一次全身治疗，接受过生长抑素类似物和其他全身治疗的患者除外，前提是允许接受过两次既往治疗）。
   2. 队列 2：进展为生长抑素类似物和一种靶向治疗（之前的靶向治疗可以是依维莫司或多激酶抑制剂）后的中分化良好的 G1/G2（WHO 1 级和 2 级）胃肠道神经内分泌肿瘤。 允许先前使用干扰素 α-2b 或放射性核苷酸治疗。
   3. 队列 3：进展为标准疗法（化疗、生长抑素类似物和靶向疗法）后源自胰腺的中分化神经内分泌肿瘤 G1/G2（WHO 1 级和 2 级）；患者必须接受至少两个先前的全身治疗线和最多四个先前的治疗线。
   4. 队列 4：原发部位不明（不包括肺原发性肿瘤）的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（WHO 3 级）进展至铂类方案的一线化疗后。
4. 对于第 1、2 和 3 组中的患者：WHO 分类 G1/G2（有丝分裂计数≤10 次核分裂 x 10 HPF）第 1 组 G1/G2 肺典型和非典型类癌（Ki67≤20% 且有丝分裂计数≤20 次有丝分裂 x 10 HPF) 胃肠道用于队列 2（包括胃、小肠和结直肠起源），G1/G2（Ki67≤20% 和有丝分裂计数 ≤20 个有丝分裂 x 10 HPF）胰腺用于队列 3。
5. 对于队列 4 中包含的患者：WHO 分类 G3（Ki67>20% 或有丝分裂计数 >20 个有丝分裂 x 10 HPF）胃肠胰腺神经内分泌癌 (NEC) 或未知原发部位的 G3 NEC 肝转移。

6. 受试者必须有符合以下标准的可测量疾病的证据：

   1. 靶病灶超过1个时，至少确定1个最长径≥1.0cm（非淋巴结）或短轴径≥1.5cm（淋巴结）且可连续测量的病灶根据 RECIST 1.1 使用计算机断层扫描/磁共振成像 (CT/MRI)。 如果只有一个靶病灶且为非淋巴结，则其最长直径应≥1.5cm。
   2. 接受过外照射放疗 (EBRT) 或射频 (RF) 消融或肝栓塞等局部区域治疗的病灶必须根据 RECIST 1.1 显示疾病进展的证据，才能被视为目标病灶。
   3. 根据 RECIST 1.1，在签署知情同意书之前，受试者必须在 12 个月内（​​允许额外一个月以适应扫描的实际执行日期，即在 ≤ 13 个月内）通过放射影像技术显示疾病进展的证据。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
8. 预期寿命至少为 12 周。
9. 足够正常的器官和骨髓功能定义如下： 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL；中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L（> 1500/mm3）；血小板计数 ≥ 100 x 109/L（>100,000/mm3）。
10. 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被允许。
11. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下，它必须≤ 5x ULN。
12. 根据 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，血清肌酐 CL > 40 mL/min。
13. 女性受试者必须是无生育能力的（即绝经后病史：≥60 岁且无其他医学原因≥1 年无月经；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或病史双侧卵巢切除术）或必须在进入研究时进行阴性血清妊娠试验。
14. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

1. 参与研究的计划和/或实施。
2. 在过去 4 周内参与过另一项使用研究产品的临床研究。
3. WHO 分类 G3 肺源性神经内分泌肿瘤（燕麦细胞/大细胞肺癌）。
4. 先前接受过抗 PDL-1/抗 PD-1 或​​抗 CTL-4 治疗。
5. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质，包括任何已知有急性或慢性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）、丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）或已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体），或精神疾病/社会情况会限制遵守研究要求或损害受试者提供书面知情同意书的能力。
6. 先前临床诊断结核病的已知病史。
7. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇.
8. 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病注意：不排除不需要全身治疗（过去 2 年内）的白斑病、格雷夫氏病或牛皮癣患者。
9. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
10. 同种异体器官移植史。
11. 对度伐单抗、曲美木单抗或任何赋形剂过敏史。
12. 在第一次试验治疗前 28 天内，诊断为免疫缺陷或正在接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的受试者。
13. 活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎的知识。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们有稳定的脑转移[没有进展证据通过影像学证实 [通过磁共振成像 (MRI)，如果在先前的成像中使用了 MRI，或者通过计算机断层扫描 (CT) 成像证实，如果使用 CT在先前的影像学检查中] 在第一次试验治疗前至少 4 周；此外，任何神经系统症状必须已恢复到基线]，没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇治疗脑转移。 这种例外不包括癌性脑膜炎，因为无论临床稳定性如何，患有癌性脑膜炎的受试者都被排除在外。
14. 在进入研究前 30 天内或在接受 durvalumab 或 tremelimumab 后 30 天内接受减毒活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗使用的灭活病毒疫苗允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
15. 具有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的已知病史或任何证据的受试者。
16. 在接受任何先前的免疫治疗药物时，任何先前≥3 级的免疫相关不良事件 (irAE)，或任何未解决的 irAE > 1 级。
17. 在研究药物首次给药前 21 天内接受过任何抗癌治疗或在 30 天内接受过任何研究药物并且应该已经从与先前抗癌治疗相关的任何毒性中恢复过来的受试者。 这不适用于使用生长抑素类似物进行对症治疗。
18. 研究药物首次给药前 3 周内进行过大手术。
19. 在尿液试纸测试中蛋白尿 > 1+ 的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 尿蛋白 ≥ 1 g/24h 的受试者将不合格。
20. 显着心血管损害：大于纽约心脏协会（NYHA）II级的充血性心力衰竭病史，不稳定型心绞痛；首次服用研究药物后 6 个月内发生心肌梗塞或中风，或需要药物治疗的心律失常。
21. 使用 Fredericia's Correction 从 3 个心电图 (ECG) 计算得出的针对心率 (QTc) ≥ 470 ms 校正的平均 QT 间期。
22. 出血或血栓性疾病或使用抗凝剂，如华法林，或需要治疗性国际标准化比值 (INR) 监测的类似药物。 允许使用低分子肝素 (LMWH) 进行治疗。
23. 在研究药物首次给药前 3 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙的鲜红色血液）。
24. 患有头颈部肿瘤疾病的患者，例如气管旁或食管周围淋巴结受累，或消化道结构浸润，或存在出血风险增加的血管通路。
25. 第 1 组患有肺源性神经内分泌肿瘤或肺转移并有活动性出血证据的患者。
26. 有消化道出血证据的患者。
27. 活动性感染（任何需要治疗的感染）。
28. 在过去 24 个月内患有活动性恶性肿瘤（分化型甲状腺癌或已明确治疗的原位黑色素瘤、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外）。
29. 怀孕或哺乳期的女性患者或有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天不愿采用高效避孕措施，以较长的时间段为准。
30. 记录在案的酒精或药物滥用。
31. 既往有不遵守医疗方案史的患者。
32. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全性或研究结果的解释的任何情况。