Förbättrar koffein tarmåterhämtningen efter kolorektal kirurgi?

Bakgrund Postoperativ ileus är en ofta förekommande kirurgisk komplikation. Det definieras som en tillfällig hämning av den framdrivande tarmaktiviteten och manifesteras av utspänd buk, illamående och kräkningar och dietintolerans. Det kan leda till en förlängd sjukhusvistelse, sjukhusförvärvade infektioner eller komplikationer som kan kräva ytterligare behandlingar (analgesi, intravenös vätsketillförsel, elektrolytersättning, dekompression av nasogastrisk sond etc.) och som ett resultat öka medicinska kostnader.

Kirurger försöker ständigt hitta sätt att förkorta postoperativ ileus. Medlen är mångsidiga och inkluderar att avancera kost som tolereras, undvika användning av nasogastriska sondar, tidig ambulation, tillfällig användning av gastroraffin eller alvimopan (en selektiv μ-receptor opioidantagonist) och användning av minimalt invasiv kirurgi (laparoskopisk kolektomi) snarare än laparotomi . Asao et al visade att tuggummi efter laparoskopisk kolektomi leder till en tidigare återgång av tarmfunktionen och förkortar sjukhusvistelsen, troligen via den cefaliska-vagala reflexen som ökar produktionen av gastrointestinala hormoner associerade med tarmmotilitet. Men hittills har det inte funnits någon strategi eller läkemedel som har varit konsekvent effektiva för att påskynda tarmåterhämtning från bukkirurgi.

Kaffe är en populär dryck med känd påverkan på det centrala nervsystemet och det kardiovaskulära systemet. Även om kaffe kan stimulera tarmens funktion hos friska frivilliga, är mekanismen genom vilken kaffe stimulerar tarmens motilitet fortfarande okänd. Den kolinerga antiinflammatoriska vägen (CAIP) har föreslagits som en nyckelmekanism genom vilken hjärnan, genom vagusnerven, modulerar immunsystemet i mjälten. Vagal stimulering av nikotin visade sig minska tarminflammation och förbättra postoperativ ileus. Det är känt att koffein stimulerar vagal aktivitet. En genomsnittlig kopp koffeinhaltigt kaffe innehåller 50-150 milligram koffein, beroende på typ, koncentration och mängd kaffe som konsumeras.

Mag-tarmsystemet kan stimuleras av ett betydande kaloriintag, surhet, osmolalitet eller volymbelastning. Kaloriinnehållet i kaffe är försumbart (ungefär 1 kcal/100 ml). Den har ett pH som varierar från 5 till 6 (mindre surt än andra drycker som inte har någon liknande effekt på tarmrörligheten). Bryggt och filtrerat kaffe är hypotont (liksom vatten som fungerar som kontrolldryck i tidigare studier). Därför verkar det som om den gastrointestinala effekten av kaffe med största sannolikhet inte beror på dess fysikalisk-kemiska egenskaper utan till den biokemiska aktiviteten hos en eller flera av de många aktiva föreningarna i kaffe.

I en studie som genomfördes 1990, hävdade 29 % av friska frivilliga att kaffe framkallade en önskan att göra avföring. Effekten av koffeinhaltigt kaffe på rekto-sigmoid motorisk aktivitet undersöktes med en manometri. Aktiviteten accelererades fyra minuter efter intag av antingen vanligt eller koffeinfritt kaffe. Vatten hade dock ingen jämförbar effekt på den rekto-sigmoida motiliteten. Koffein, när det finns i magen, kan verka på magmuskelnerver och submukösa nerver för att inducera magtömning. Inflödet av matsmältningsmetaboliter i tunntarmen kan stimulera den gastrokoliska reflexen och vara en möjlig mekanism bakom koffein som orsakar behovet av att göra avföring kort efter konsumtion. Det slutliga resultatet av denna reflex som medieras av koffein är en ökad analsfinkterkontraktionskraft och mindre neural input som krävs för att inducera kontraktion (minskad sensorisk tröskel). Rao et al. utförde en ambulatorisk manometri med att föra in en kateter genom ändtarmen upp till mitten av tjocktarmen. De undersökte effekterna av 240 ml vanligt kaffe, 240 ml koffeinfritt kaffe, 240 ml vatten och en måltid på 1000 kcal på kolonaktiviteten. Vanligt kaffe, koffeinfritt kaffe och den kaloririka måltiden inducerade fler kolonsammandragningar än vatten. Dessutom inducerade vanligt kaffe kolonsammandragningar med högre intensitet jämfört med en kaloririk måltid, 60 % starkare än vatten och 23 % starkare än koffeinfritt kaffe. En randomiserad kontrollerad studie utförd 2012 vid universitetet i Heidelberg bland patienter efter laparoskopisk kolektomi, studerade effekten av kaffe på varaktigheten av postoperativ ileus. Studien visade att tiden till första avföring var betydligt kortare i gruppen (40 patienter) som fick 3 koffeinhaltiga kaffekoppar per dag jämfört med gruppen (40 patienter) som endast fick vatten. Inga signifikanta biverkningar observerades i den aktiva behandlingsgruppen. Dulskas.A et al. genomförde en randomiserad kontrollerad studie 2015 för att utvärdera om konsumtion av 100 ml kaffe är effektivt för att minska postoperativ ileus. Studien visade att kaffekonsumtion efter kolektomi är säker och att koffeinfritt kaffe var associerat med en kortare tid till tarmrörelse och tolerans för fast föda men inte tid till första flatus; koffeinhaltigt kaffe påverkade inte varaktigheten av postoperativ ileus. I alla studier som hittills genomförts kunde ingen förklara mekanismen genom vilken kaffe stimulerar tarmens motilitet och det avgörande medlet för denna verkan är fortfarande uppe för diskussion: antingen koffein eller en annan komponent i kaffet, såsom klorogena syror eller melanoidiner.

Syfte Syftet med denna studie är att utvärdera om användningen av koffein under den postoperativa perioden signifikant minskar varaktigheten av postoperativ ileus och därför förbättrar återhämtningen och förkortar sjukhusvistelsen. Studiens hypotes är att postoperativ användning av koffein kommer att minska tiden till återhämtning av GI-funktionen (dvs. minska postoperativ ileus) med minst 15 timmar och därmed minska sjukhusvistelsen med minst 15 timmar hos patienter som genomgår elektiva kolorektala operationer.

Metoder Detta kommer att vara en enkelcentrerad, prospektiv, randomiserad kontrollerad, dubbelblind studie.

50 patienter som ska genomgå tjocktarmsresektion via laparotomi eller laparoskopi kommer att skrivas in. Patienterna kommer att randomiseras (1:1) till de som kommer att få koffein (studiegrupp) och de som kommer att få placebo (kontrollgrupp). Randomisering kommer att ske via ett onlineprogram (www.randomizer.org) som tilldelar deltagarna experimentella förhållanden. Patienter i studiegruppen kommer att ges 100 milligram koffeincitrat oralt utspätt i 50 milliliter vatten med äppelsmak medan patienter i kontrollgruppen endast får 50 milliliter vatten med smak av äpplen. Administrering av koffein eller placebo kommer att ske tre gånger per dag med början på morgonen den postoperativa dag 1 efter operationen tills passage av flatus per rektum inträffar för första gången eller till en maximal tidsperiod på 7 dagar, beroende på vilket som inträffar tidigare.

Provstorleken beräknades som 50 patienter (25 poäng i varje grupp) som krävs för att ha 1-sidig α-nivå på 0,05 och en kraft på 0,80 för att upptäcka en skillnad på 15 timmar i varaktigheten av postoperativ ileus (standardavvikelse 21) timmar), vilket stöds av tidigare studier. Varje skillnad på 15 timmar eller mer mellan grupperna kommer att vara statistiskt signifikant.

Koffein eller vatten kommer att tillföras operationsgolvet per deltagande patient av apoteket i samordning med en av medutredarna som kommer att avblindas. På golvet kommer koffeinet eller vattnet att spädas ut med vatten med äppelsmak som kommer att tillhandahållas av apoteket, före varje dos. Utredarna (bortsett från den enda oförblindade medutredaren) och primärteamet av läkare och sjuksköterskor kommer att bli blinda för patientens uppdrag.

Postoperativ vård kommer att vara densamma för alla patienter förutom administrering av koffein eller placebo. Patienter kommer att instrueras att undvika att konsumera produkter som innehåller koffein (t. kaffe, te, choklad, cola etc.) tills den första passagen av flatus. Inga andra restriktioner för konsumtion av mat eller dryck kommer att införas än vad som vanligtvis är för patienter som genomgår samma typ av operation. Patienterna kommer att läggas in på sjukhus under övervakning och övervakning av primärteamet under studieperioden. De kommer att instrueras att ha i åtanke eller att notera endpoints (tid till första flatus, tid till första tarmrörelse, tid att tolerera fast kost) och att rapportera dem till primärteamet och studieutredarna under rutinomgångarna.

Kriterierna för utskrivning från sjukhus inkluderar stabila vitala tecken utan febril sjuklighet under ≥24 timmar, passage av avföring, tolerans av en vanlig diet och frånvaro av andra komplikationer.

Säkerhetsslutpunkter

• Eventuella biverkningar som anses möjligen, troligtvis eller definitivt relaterade till behandling med koffein: arytmi, muskelkrympor/tremor, rastlöshet, irritabilitet, huvudvärk, yrsel, takykardi, allergiska reaktioner (sällsynt) eller någon annan allvarlig manifestation som kan hänföras till koffeinbiverkningar .
• Alla större biverkningar som är ett resultat av operationen som kan interferera med koffein eller kan leda till meningslösa endpointdata: organsvikt, anastomotiskt läckage, intraabdominal abscess eller invasiv reintervention (Clavien-Dindo klassificering av kirurgiska komplikationer > 3).

Patienter Patienter som är schemalagda för laparoskopi eller öppen elektiv kolonresektion (höger eller vänster hemikolektomi, sigmoid resektion, främre resektion, segmentell kolektomi), för en onkologisk eller inflammatorisk indikation, som är villiga att delta i studien kommer att informeras muntligt av en medlem av studiegruppen om målen, riskerna, alternativa terapier, deras rättigheter och prövningens gång. Utredaren kommer att betona att deltagande i studien är frivilligt och att patienten kan dra sig tillbaka när som helst under studien.

Patienter kommer att inkluderas om de uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna nedan i protokollet och efter att skriftligt informerat samtycke erhållits. Anmälningstiden till studien kommer att vara 18 månader

Statistisk analys Pearson r korrelationskoefficient kommer att användas för att undersöka sambandet mellan två kvantitativa variabler.

T-test kommer att användas för att jämföra kvantitativ variabel mellan två kategorier av kvalitativ variabel.

ANOVA-test kommer att användas för att jämföra kvantitativ variabel mellan tre eller flera kategorier av kvalitativ variabel.

Chi-kvadrattest kommer att användas för att undersöka sambandet mellan två kvalitativa variabler.

De variabler som kommer att finnas signifikant relaterade till den beroende variabeln i den monotetiska analysen (en-faktor-i-åt-gång-metoden) kommer att infogas i en multivariat analys av ANCOVA.

Risker och riskhantering Största delen av befolkningen konsumerar höga doser koffein (en genomsnittlig kaffekonsumtion på 9-11 kg per person och år) utan att ens märka det. Biverkningarna som anges ovan har tidigare beskrivits efter intag av doser mycket högre än 3 X 100 mg/dag. Säkerheten för koffeinkonsumtion efter elektiv kolorektal kirurgi har visats genom ett flertal kliniska studier som beskrivs i detalj ovan.

I denna studie kommer alla patienter som lider av ett medicinskt tillstånd eller som behöver behandling med ett läkemedel som kan störa koffein att uteslutas. Därför bör konsumtion av koffein i en kumulativ dos på 300 mg/dag inte orsaka några biverkningar.

Trots detta kommer patienter att läggas in på sjukhus under övervakning och övervakas av det primära teamet och studieutredarna. Dokumentation av vitala tecken, fysisk undersökning, medicinsk konsultstöd och bedömning av allvarliga biverkningar kommer att genomföras. Alla oväntade biverkningar kommer att behandlas effektivt och snabbt utan extra kostnad för patienten.