咖啡因会促进结直肠手术后的肠道恢复吗？

背景术后肠梗阻是一种常见的手术并发症。 它被定义为推进性肠活动的暂时抑制，表现为腹胀、恶心和呕吐以及饮食不耐受。 它可能导致住院时间延长、医院获得性感染或可能需要额外治疗（镇痛、静脉输液、电解质替代、鼻胃管减压等）的并发症，从而增加医疗费用。

外科医生一直在努力寻找缩短术后肠梗阻的方法。 方法多种多样，包括在耐受的情况下推进饮食、避免使用鼻胃管、早期下床活动、偶尔使用胃液或阿维莫泮（一种选择性 μ 受体阿片拮抗剂）以及使用微创手术（腹腔镜结肠切除术）而不是开腹手术. Asao 等人表明，腹腔镜结肠切除术后嚼口香糖可使肠功能提前恢复并缩短住院时间，这可能是通过头迷走神经反射增加与肠蠕动相关的胃肠道激素的产生。 然而，到目前为止，还没有一种策略或药物能够持续有效地加速腹部手术后的肠道恢复。

咖啡是一种流行的饮料，已知会影响中枢神经系统和心血管系统。 尽管咖啡可以刺激健康志愿者的肠道功能，但咖啡刺激肠道蠕动的机制仍然未知。 胆碱能抗炎通路 (CAIP) 被认为是大脑通过迷走神经调节脾脏免疫系统的关键机制。 尼古丁刺激迷走神经显示可减少肠道炎症并改善术后肠梗阻。 众所周知，咖啡因会刺激迷走神经活动。 平均一杯含咖啡因的咖啡含有 50-150 毫克咖啡因，具体取决于咖啡的种类、浓度和饮用量。

大量热量摄入、酸度、渗透压或体积负荷可刺激胃肠系统。 咖啡的热量含量可以忽略不计（大约 1 kcal/ 100 mL）。 它的 pH 值在 5 到 6 之间变化（酸性低于其他对肠蠕动没有类似影响的饮料）。 冲泡和过滤的咖啡是低渗的（在以前的研究中用作对照饮料的水也是如此）。 因此，咖啡对胃肠道的影响似乎很可能不是归因于它的物理化学特性，而是归因于咖啡中许多活性化合物中的一种或几种的生化活性。

在 1990 年进行的一项研究中，29% 的健康志愿者声称咖啡会引起排便的欲望。 用测压法研究了含咖啡因的咖啡对直肠-乙状结肠运动活动的影响。 在摄入普通咖啡或不含咖啡因的咖啡后四分钟，活动加速。 然而，水对直肠-乙状结肠运动没有类似的影响。 咖啡因在胃中时，可作用于胃肌间神经和粘膜下神经，以诱导胃排空。 消化代谢物流入小肠可能会刺激胃结肠反射，这可能是咖啡因导致摄入后不久需要排便的机制。 这种由咖啡因介导的反射的最终结果是肛门括约肌收缩力增强，以及诱导收缩所需的神经输入减少（感觉阈值降低）。 饶等。通过将导管插入直肠直至中横结肠进行动态测压。 他们研究了 240 mL 普通咖啡、240 mL 脱咖啡因咖啡、240 mL 水和 1000 kcal 膳食对结肠活动的影响。 普通咖啡、不含咖啡因的咖啡和富含卡路里的食物比水更能引起结肠收缩。 此外，与富含热量的食物相比，普通咖啡引起的结肠收缩强度更大，比水强 60%，比不含咖啡因的咖啡强 23%。 2012 年在海德堡大学对腹腔镜结肠切除术后患者进行的一项随机对照试验研究了咖啡对术后肠梗阻持续时间的影响。 该研究表明，与仅接受水的组（40 名患者）相比，每天接受 3 杯含咖啡因咖啡的组（40 名患者）首次排便的时间明显更短。 活性治疗组未观察到明显的副作用。 Dulskas.A 等人。 2015 年进行了一项随机对照研究，以评估饮用 100 毫升咖啡是否能有效减少术后肠梗阻。 该研究表明，结肠切除术后饮用咖啡是安全的，不含咖啡因的咖啡与较短的排便时间和对固体食物的耐受性相关，但与首次排气时间无关；含咖啡因的咖啡不会影响术后肠梗阻的持续时间。 在迄今为止进行的所有研究中，没有人能够解释咖啡刺激肠道蠕动的机制，并且这种作用的决定因素仍有待讨论：咖啡因或咖啡的其他成分，如绿原酸或类黑素。

目的 本研究的目的是评估在术后期间使用咖啡因是否会显着缩短术后肠梗阻的持续时间，从而改善康复并缩短住院时间。 研究假设是术后使用咖啡因会减少胃肠道功能恢复的时间（即 减少术后肠梗阻）至少 15 小时，从而使接受择期结直肠手术的患者住院时间减少至少 15 小时。

方法 这将是一项单中心、前瞻性、随机对照、双盲试验。

将招募 50 名将通过剖腹手术或腹腔镜进行大肠切除术的患者。 患者将被随机分配 (1:1) 接受咖啡因治疗（研究组）和接受安慰剂治疗（对照组）。 将通过在线程序 (www.randomizer.org) 进行随机化 将参与者分配给实验条件。 研究组患者将口服 100 毫克柠檬酸咖啡因稀释于 50 毫升苹果味水中，而对照组患者将仅给予 50 毫升苹果味水。 从手术后第 1 天早上开始每天服用 3 次咖啡因或安慰剂，直到首次出现直肠肠胃胀气或最多 7 天，以较早者为准。

样本量计算为 50 名患者（每组 25 名患者），这是为了获得 0.05 的单侧 α 水平和 0.80 的功效以检测术后肠梗阻持续时间 15 小时的差异（标准差 21小时），这得到了先前研究的支持。 组之间任何 15 小时或更长时间的差异都将具有统计学意义。

药房将与一位未设盲的联合调查员协调，向每位参与患者的手术室供应咖啡因或水。 在地板上，咖啡因或水将在每次服用前用药房提供的苹果味水稀释。 研究者（除了单一的非盲联合研究者）和医生和护士的主要团队将不知道患者的分配。

除了给予咖啡因或安慰剂之外，所有患者的术后护理都是相同的。 将指导患者避免食用含有咖啡因的产品（例如 咖啡、茶、巧克力、可乐等）直到第一次排气。 除了通常对接受同类手术的患者而言，不会对食物或饮料的消费施加其他限制。 在研究期间，患者将在主要团队的监督和监测下住院。 他们将被指示牢记或记下终点（首次排气时间、首次排便时间、耐受固体饮食的时间），并在常规查房期间将其报告给主要团队和研究调查员。

出院标准包括生命体征稳定且无发热症状持续 ≥ 24 小时、排便、正常饮食耐受以及无其他并发症。

安全端点

• 任何被认为可能、可能或肯定与咖啡因治疗相关的不良事件：心律失常、肌肉痉挛/震颤、烦躁不安、易怒、头痛、头晕、心动过速、过敏反应（罕见）或任何其他可归因于咖啡因副作用的严重表现.
• 手术引起的任何可能干扰咖啡因或可能导致无意义终点数据的主要不良事件：器官衰竭、吻合口漏、腹腔内脓肿或侵入性再干预（手术并发症的 Clavien-Dindo 分类 > 3）。

患者 计划进行腹腔镜检查或选择性开腹结肠切除术（右半结肠切除术或左半结肠切除术、乙状结肠切除术、前切除术、节段性结肠切除术）的患者研究团队的目标、风险、替代疗法、他们的权利和试验过程。 研究者会强调参与研究是自愿的，患者可以在研究期间随时退出。

如果患者满足所有纳入标准并且不符合方案中下面列出的排除标准，并且在获得书面知情同意后，他们将被包括在内。 该研究的注册期为 18 个月

统计分析 Pearson r 相关系数将用于检验两个定量变量之间的关系。

T检验将用于比较两类定性变量之间的定量变量。

ANOVA 检验将用于比较三个或更多类别的定性变量之间的定量变量。

卡方检验将用于检查两个定性变量之间的关系。

将在一元分析（一次一个因素法）中发现与因变量显着相关的变量将插入到 ANCOVA 的多变量分析中。

风险和风险管理 大多数人都在不知不觉中摄入了高剂量的咖啡因（每人每年平均摄入 9-11 千克咖啡）。 上面列出的副作用以前曾在服用远高于 3 X 100 毫克/天的剂量后描述过。 择期结直肠手术后摄入咖啡因的安全性已通过上文详述的大量临床研究得到证实。

在这项研究中，任何患有疾病或需要使用可能干扰咖啡因的药物治疗的患者都将被排除在外。 因此，以 300 毫克/天的累积剂量摄入咖啡因不会引起任何副作用。

尽管如此，患者将在主要团队和研究调查员的监督和监测下住院。 将进行生命体征记录、体格检查、医疗顾问支持和严重不良事件评估。 任何意外的不良事件都将得到有效、快速的治疗，患者无需支付额外费用。