Forbedrer koffein tarmgjenoppretting etter kolorektal kirurgi?

Bakgrunn Postoperativ ileus er en hyppig forekommende kirurgisk komplikasjon. Det er definert som midlertidig hemming av propulsiv tarmaktivitet og manifesteres ved abdominal utspiling, kvalme og oppkast og diettintoleranse. Det kan føre til forlenget sykehusopphold, sykehuservervede infeksjoner eller komplikasjoner som kan kreve ytterligere behandlinger (analgesi, intravenøs væskeadministrasjon, elektrolytterstatning, nasogastrisk sondedekompresjon osv.) og som et resultat øke medisinske kostnader.

Kirurger prøver kontinuerlig å finne måter å forkorte postoperativ ileus. Midlene er mangfoldige og inkluderer fremme av kostholdet som tolereres, unngå bruk av nasogastriske sonde, tidlig ambulering, sporadisk bruk av gastrofin eller alvimopan (en selektiv μ-reseptor opioidantagonist) og bruk av minimalt invasiv kirurgi (laparoskopisk kolektomi) i stedet for laparotomi . Asao et al viste at tyggegummi etter laparoskopisk kolektomi fører til tidligere tilbakeføring av tarmfunksjonen og forkorter sykehusoppholdet, sannsynligvis via den cefaliske-vagale refleksen som øker produksjonen av gastrointestinale hormoner assosiert med tarmmotilitet. Men frem til nå har det ikke vært noen strategi eller medikament som har vært konsekvent effektiv for å akselerere tarmgjenoppretting etter abdominal kirurgi.

Kaffe er en populær drikk med kjent påvirkning på sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet. Selv om kaffe kan stimulere tarmfunksjonen hos friske frivillige, er mekanismen som kaffe stimulerer tarmmotiliteten fortsatt ukjent med. Den kolinerge anti-inflammatoriske veien (CAIP) har blitt foreslått som en nøkkelmekanisme der hjernen, gjennom vagusnerven, modulerer immunsystemet i milten. Vagal stimulering av nikotin ble vist å redusere tarmbetennelse og forbedre postoperativ ileus. Det er kjent at koffein stimulerer vagal aktivitet. En gjennomsnittlig kopp koffeinholdig kaffe inneholder 50-150 milligram koffein, avhengig av type, konsentrasjon og mengde kaffe som konsumeres.

Mage-tarmsystemet kan stimuleres av et betydelig kaloriinntak, surhet, osmolalitet eller volumbelastning. Kaloriinnholdet i kaffe er ubetydelig (omtrent 1 kcal/100 ml). Den har en pH som varierer fra 5 til 6 (mindre sur enn andre drikker som ikke har lignende effekt på tarmmotiliteten). Brygget og filtrert kaffe er hypotonisk (det samme er vann som fungerer som kontrolldrikken i tidligere studier). Derfor ser det ut til at den gastrointestinale effekten av kaffe mest sannsynlig ikke tilskrives dens fysisk-kjemiske egenskaper, men til den biokjemiske aktiviteten til en eller flere av de mange aktive forbindelsene i kaffe.

I en studie som ble utført i 1990, hevdet 29 % av friske frivillige at kaffe induserte et ønske om å gjøre avføring. Effekten av koffeinholdig kaffe på rekto-sigmoid motorisk aktivitet ble undersøkt med en manometri. Aktiviteten ble akselerert fire minutter etter inntak av enten vanlig eller koffeinfri kaffe. Vann hadde imidlertid ingen sammenlignbar effekt på den rekto-sigmoidea motiliteten. Koffein, når det er i magen, kan virke på gastriske myenteriske og submukøse nerver for å indusere gastrisk tømming. Tilstrømningen av fordøyelsesmetabolitter inn i tynntarmen kan stimulere den gastrokoliske refleksen og være en mulig mekanisme bak koffein som forårsaker behovet for avføring kort tid etter inntak. Det endelige resultatet av denne refleksen mediert av koffein er en økt analsfinkterkontraksjonskraft og mindre nevrale input som kreves for å indusere sammentrekning (redusert sensorisk terskel). Rao et al. utført ambulant manometri med innføring av kateter gjennom endetarmen opp til midt transversal colon. De undersøkte effekten av 240 ml vanlig kaffe, 240 ml koffeinfri kaffe, 240 ml vann og et 1000 kcal måltid på tykktarmsaktiviteten. Vanlig kaffe, koffeinfri kaffe og det kaloririke måltidet induserte flere sammentrekninger i tykktarmen enn vann. Dessuten induserte vanlig kaffe tykktarmssammentrekninger med større intensitet sammenlignet med et kaloririkt måltid, 60 % sterkere enn vann og 23 % sterkere enn koffeinfri kaffe. En randomisert kontrollert studie utført i 2012 ved Universitetet i Heidelberg blant pasienter etter laparoskopisk kolektomi, studerte effekten av kaffe på varigheten av postoperativ ileus. Studien viste at tiden til første avføring var betydelig kortere i gruppen (40 pasienter) som fikk 3 koffeinholdige kaffekopper per dag sammenlignet med gruppen (40 pasienter) som bare fikk vann. Ingen signifikante bivirkninger ble observert ved den aktive behandlingsgruppen. Dulskas.A et al. gjennomførte en randomisert kontrollert studie i 2015 for å evaluere om inntak av 100 ml kaffe er effektivt for å redusere postoperativ ileus. Studien viste at kaffeforbruk etter kolektomi er trygt og at koffeinfri kaffe var assosiert med kortere tid til avføring og toleranse for fast føde, men ikke tid til første flatus; koffeinholdig kaffe påvirket ikke varigheten av postoperativ ileus. I alle studiene som er utført så langt, kunne ingen forklare mekanismen som kaffe stimulerer tarmmotiliteten med, og determinanten for denne handlingen er fortsatt oppe for diskusjon: enten koffein eller en annen komponent i kaffen, som klorogensyrer eller melanoidiner.

Mål Formålet med denne studien er å evaluere om bruk av koffein i postoperativ periode reduserer varigheten av postoperativ ileus signifikant, og derfor forbedrer restitusjonen og forkorter sykehusoppholdet. Studiens hypotese er at postoperativ bruk av koffein vil redusere tiden til gjenoppretting av GI-funksjonen (dvs. redusere postoperativ ileus) med minst 15 timer og dermed redusere sykehusoppholdet med minst 15 timer hos pasienter som gjennomgår elektive kolorektale operasjoner.

Metoder Dette vil være en enkeltsentrert, prospektiv, randomisert kontrollert, dobbeltblindet studie.

50 pasienter som skal gjennomgå tykktarmsreseksjon via laparotomi eller laparoskopi vil bli registrert. Pasientene vil bli randomisert (1:1) til de som skal få koffein (studiegruppe) og de som skal få placebo (kontrollgruppe). Randomisering vil skje via et nettbasert program (www.randomizer.org) som tildeler deltakerne eksperimentelle forhold. Pasienter i studiegruppen vil få 100 milligram koffeinsitrat oralt fortynnet i 50 milliliter vann med eplesmak, mens pasienter i kontrollgruppen kun vil få 50 milliliter vann med eplesmak. Administrering av koffein eller placebo vil skje tre ganger per dag med start om morgenen postoperativ dag 1 etter operasjonen inntil passasje av flatus per rektum vil skje for første gang eller til en maksimal tidsperiode på 7 dager, avhengig av hva som kommer først.

Prøvestørrelse ble beregnet som 50 pasienter (25 poeng i hver gruppe) som kreves for å ha 1-sidig α-nivå på 0,05 og en styrke på 0,80 for å oppdage en forskjell på 15 timer i varigheten av postoperativ ileus (standardavvik 21 timer), som er støttet av tidligere studier. Enhver forskjell på 15 timer eller mer mellom gruppene vil være statistisk signifikant.

Koffein eller vann vil bli tilført operasjonsgulvet per deltakende pasient av apoteket i samråd med en av medetterforskerne som vil bli avblindet. På gulvet vil koffeinet eller vannet fortynnes med vann med eplesmak som vil bli levert av apoteket før hver dose. Etterforskerne (bortsett fra den enslige ikke-blindede medetterforskeren) og primærteamet av leger og sykepleiere vil bli blindet for pasientens oppdrag.

Postoperativ behandling vil være den samme for alle pasienter bortsett fra administrering av koffein eller placebo. Pasienter vil bli bedt om å unngå å innta produkter som inneholder koffein (f. kaffe, te, sjokolade, cola etc.) til den første passasjen av flatus. Det vil ikke bli pålagt andre restriksjoner på forbruk av mat eller drikke enn det vanligvis er for pasienter som gjennomgår samme type operasjon. Pasientene vil bli innlagt på sykehus under overvåking og overvåking av primærteamet i løpet av studieperioden. De vil bli bedt om å huske på eller notere endepunktene (tid til første flatus, tid til første avføring, tid til å tolerere fast kosthold) og rapportere dem til primærteamet og studieetterforskerne under rutinerundene.

Kriteriene for sykehusutskrivning inkluderer stabile vitale tegn uten febril sykelighet i ≥24 timer, passasje av avføring, toleranse av vanlig diett og fravær av andre komplikasjoner.

Sikkerhetsendepunkter

• Eventuelle bivirkninger som anses som mulig, sannsynligvis eller definitivt relatert til behandling med koffein: arytmi, muskelkrumper/skjelvinger, rastløshet, irritabilitet, hodepine, svimmelhet, takykardi, allergiske reaksjoner (sjelden) eller andre alvorlige manifestasjoner som kan tilskrives koffeinbivirkninger .
• Enhver alvorlig bivirkning som følge av operasjonen som kan forstyrre koffein eller kan føre til meningsløse endepunktdata: organsvikt, anastomotisk lekkasje, intraabdominal abscess eller invasiv re-intervensjon (Clavien-Dindo klassifisering av kirurgiske komplikasjoner > 3).

Pasienter Pasienter som er planlagt for laparoskopi eller åpen elektiv tykktarmsreseksjon (høyre eller venstre hemikolektomi, sigmoid reseksjon, fremre reseksjon, segmental kolektomi), for en onkologisk eller inflammatorisk indikasjon, som er villige til å delta i studien, vil bli informert muntlig av et medlem av studieteamet om målene, risikoene, alternative terapier, deres rettigheter og forsøksforløpet. Utforskeren vil understreke at deltakelse i studien er frivillig og pasienten kan trekke seg når som helst i løpet av studien.

Pasienter vil bli inkludert hvis de oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene oppført nedenfor i protokollen og etter at skriftlig informert samtykke ble innhentet. Oppmeldingsperioden til studiet vil være 18 måneder

Statistisk analyse Pearson r korrelasjonskoeffisient vil bli brukt for å undersøke sammenhengen mellom to kvantitative variabler.

T-testen vil bli brukt til å sammenligne kvantitativ variabel mellom to kategorier av kvalitativ variabel.

ANOVA-testen vil bli brukt til å sammenligne kvantitativ variabel mellom tre eller flere kategorier av kvalitativ variabel.

Chi-kvadrattest vil bli brukt for å undersøke sammenhengen mellom to kvalitative variabler.

Variablene som vil bli funnet signifikant relatert til den avhengige variabelen i den monotetiske analysen (en-faktor-om-gangen-metoden) vil bli satt inn i en multivariat analyse av ANCOVA.

Risikoer og risikostyring De fleste av befolkningen bruker høye doser koffein (et gjennomsnittlig kaffeforbruk på 9-11 kg per person per år) uten å merke det. Bivirkningene oppført ovenfor ble tidligere beskrevet etter inntak av doser mye høyere enn 3 x 100 mg/dag. Sikkerheten ved koffeinforbruk etter elektiv kolorektal kirurgi har blitt demonstrert gjennom en rekke kliniske studier som beskrevet ovenfor.

I denne studien vil enhver pasient som lider av en medisinsk tilstand eller som trenger behandling med et medikament som kan forstyrre koffein bli ekskludert. Derfor bør inntak av koffein i en kumulativ dose på 300 mg/dag ikke forårsake noen bivirkninger.

Til tross for dette vil pasienter bli innlagt på sykehus under tilsyn og overvåket av primærteamet og studieetterforskere. Dokumentasjon av vitale tegn, fysisk undersøkelse, medisinsk konsulentstøtte og vurdering av alvorlige uønskede hendelser vil bli gjennomført. Enhver uventet uønsket hendelse vil bli behandlet effektivt og raskt uten ekstra kostnad for pasienten.