Verbetert cafeïne het darmherstel na colorectale chirurgie?

Achtergrond Postoperatieve ileus is een veel voorkomende chirurgische complicatie. Het wordt gedefinieerd als een tijdelijke remming van voortstuwende darmactiviteit en manifesteert zich door opgezette buik, misselijkheid en braken en voedselintolerantie. Het kan leiden tot een langer verblijf in het ziekenhuis, in het ziekenhuis opgelopen infecties of complicaties die mogelijk aanvullende behandelingen vereisen (analgesie, intraveneuze toediening van vloeistoffen, vervanging van elektrolyten, decompressie van de neus-maagsonde, enz.) en als gevolg daarvan de medische kosten verhogen.

Chirurgen proberen voortdurend manieren te vinden om de postoperatieve ileus te verkorten. De middelen zijn divers en omvatten het bevorderen van het dieet zoals getolereerd, het vermijden van het gebruik van neussondes, vroege ambulantie, incidenteel gebruik van gastrograffine of alvimopan (een selectieve μ-receptor opioïde antagonist) en het gebruik van minimaal invasieve chirurgie (laparoscopische colectomie) in plaats van laparotomie . Asao et al toonden aan dat kauwgom na laparoscopische colectomie leidt tot een eerder herstel van de darmfunctie en een verkorting van het ziekenhuisverblijf, waarschijnlijk via de cefalisch-vagale reflex die de productie van gastro-intestinale hormonen verhoogt die geassocieerd zijn met darmmotiliteit. Tot nu toe was er echter geen strategie of medicijn die consequent effectief was in het versnellen van het darmherstel na een buikoperatie.

Koffie is een populaire drank met bekende invloeden op het centrale zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem. Hoewel koffie bij gezonde vrijwilligers de darmfunctie kan stimuleren, is het mechanisme waarmee koffie de darmmotiliteit stimuleert nog onbekend. De cholinerge anti-inflammatoire route (CAIP) is voorgesteld als een sleutelmechanisme waarmee de hersenen, via de nervus vagus, het immuunsysteem in de milt moduleren. Vagale stimulatie door nicotine bleek de darmontsteking te verminderen en de postoperatieve ileus te verbeteren. Het is bekend dat cafeïne vagale activiteit stimuleert. Een gemiddelde kop cafeïnehoudende koffie bevat 50-150 milligram cafeïne, afhankelijk van het type, de concentratie en de hoeveelheid geconsumeerde koffie.

Het gastro-intestinale systeem kan worden gestimuleerd door een aanzienlijke calorie-inname, zuurgraad, osmolaliteit of volumebelasting. De calorische waarde van koffie is verwaarloosbaar (ongeveer 1 kcal/ 100 ml). Het heeft een pH die varieert van 5 tot 6 (minder zuur dan andere dranken die geen vergelijkbaar effect hebben op de darmmotiliteit). Gebrouwen en gefilterde koffie is hypotoon (net als water dat in eerdere studies als controledrank diende). Daarom lijkt het erop dat het gastro-intestinale effect van koffie hoogstwaarschijnlijk niet wordt toegeschreven aan de fysisch-chemische eigenschappen, maar aan de biochemische activiteit van een of meer van de vele actieve bestanddelen in koffie.

In een onderzoek dat in 1990 werd uitgevoerd, beweerde 29% van de gezonde vrijwilligers dat koffie een verlangen om te poepen opwekte. Het effect van cafeïnehoudende koffie op de recto-sigmoïde motoriek werd onderzocht met een manometrie. De activiteit werd vier minuten na inname van gewone of cafeïnevrije koffie versneld. Water had echter geen vergelijkbaar effect op de recto-sigmoïde motiliteit. Cafeïne kan, wanneer het zich in de maag bevindt, inwerken op de myenterische en submukeuze zenuwen van de maag om maaglediging te veroorzaken. De instroom van spijsverteringsmetabolieten in de dunne darm kan de gastrocolische reflex stimuleren en een mogelijk mechanisme achter cafeïne zijn, waardoor kort na consumptie de behoefte ontstaat om te poepen. Het uiteindelijke resultaat van deze door cafeïne gemedieerde reflex is een verhoogde samentrekkingskracht van de anale sluitspier en minder neurale input die nodig is om contractie op te wekken (verminderde sensorische drempel). Rao et al. voerde een ambulante manometrie uit met het inbrengen van een katheter door het rectum tot halverwege het colon transversum. Ze onderzochten de effecten van 240 ml gewone koffie, 240 ml cafeïnevrije koffie, 240 ml water en een maaltijd van 1000 kcal op de darmactiviteit. Gewone koffie, cafeïnevrije koffie en de calorierijke maaltijd veroorzaakten meer samentrekkingen van de dikke darm dan water. Bovendien veroorzaakte gewone koffie samentrekkingen van de dikke darm met een grotere intensiteit in vergelijking met een calorierijke maaltijd, 60% sterker dan water en 23% sterker dan cafeïnevrije koffie. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd in 2012 aan de Universiteit van Heidelberg onder patiënten na laparoscopische colectomie, bestudeerde het effect van koffie op de duur van postoperatieve ileus. De studie toonde aan dat de tijd tot de eerste stoelgang significant korter was in de groep (40 patiënten) die 3 kopjes cafeïnehoudende koffie per dag kreeg in vergelijking met de groep (40 patiënten) die alleen water kreeg. Er werden geen significante bijwerkingen waargenomen bij de actieve behandelingsgroep. Dulskas.A et al. voerde in 2015 een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit om te evalueren of consumptie van 100 ml koffie effectief is bij het verminderen van postoperatieve ileus. De studie toonde aan dat koffieconsumptie na colectomie veilig is en dat cafeïnevrije koffie gepaard ging met een kortere tijd tot stoelgang en tolerantie voor vast voedsel, maar niet met de tijd tot een eerste flatus; cafeïnehoudende koffie had geen invloed op de duur van postoperatieve ileus. In alle onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, kon geen enkele het mechanisme verklaren waarmee koffie de darmmotiliteit stimuleert en de bepalende factor voor deze actie staat nog steeds ter discussie: cafeïne of een ander bestanddeel van de koffie, zoals chlorogeenzuren of melanoidines.

Doel Het doel van deze studie is om te evalueren of het gebruik van cafeïne in de postoperatieve periode de duur van de postoperatieve ileus significant verkort, en daarmee het herstel bevordert en het ziekenhuisverblijf verkort. De onderzoekshypothese is dat postoperatief gebruik van cafeïne de tijd tot herstel van de gastro-intestinale functie (d.w.z. verminderen van postoperatieve ileus) met ten minste 15 uur en zo de opnameduur in het ziekenhuis met ten minste 15 uur verkorten bij patiënten die electieve colorectale operaties ondergaan.

Methoden Dit wordt een single-centered, prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde trial.

Er zullen 50 patiënten worden ingeschreven die een dikkedarmresectie moeten ondergaan via laparotomie of laparoscopie. Patiënten worden gerandomiseerd (1:1) naar degenen die cafeïne krijgen (onderzoeksgroep) en degenen die placebo krijgen (controlegroep). Randomisatie vindt plaats via een online programma (www.randomizer.org) die deelnemers toewijst aan experimentele omstandigheden. Patiënten in de onderzoeksgroep krijgen 100 milligram cafeïnecitraat oraal verdund in 50 milliliter water met appelsmaak, terwijl patiënten in de controlegroep alleen 50 milliliter water met appelsmaak krijgen. Toediening van cafeïne of placebo vindt driemaal per dag plaats, beginnend op de ochtend van postoperatieve dag 1 na de operatie tot passage van flatus per rectum voor de eerste keer optreedt of tot een maximale periode van 7 dagen, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

De steekproefomvang werd berekend als 50 patiënten (25 punten in elke groep) die nodig zijn om een ​​eenzijdig α-niveau van 0,05 en een power van 0,80 te hebben om een ​​verschil van 15 uur in de duur van postoperatieve ileus te detecteren (standaarddeviatie 21 uren), die wordt ondersteund door eerdere studies. Elk verschil van 15 uur of meer tussen de groepen zal statistisch significant zijn.

Cafeïne of water wordt per deelnemende patiënt door de apotheek op de operatievloer gebracht in overleg met een van de mede-onderzoekers die de blindering zal opheffen. Op de vloer wordt de cafeïne of het water verdund met water met appelsmaak dat door de apotheek wordt geleverd, voorafgaand aan elke dosis. De onderzoekers (afgezien van de enkele niet-geblindeerde mede-onderzoeker) en het primaire team van artsen en verpleegkundigen zullen blind zijn voor de opdracht van de patiënt.

Postoperatieve zorg zal voor alle patiënten hetzelfde zijn behalve de toediening van cafeïne of placebo. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om geen producten te gebruiken die cafeïne bevatten (bijv. koffie, thee, chocola, cola etc.) tot de eerste passage van flatus. Er zullen geen andere beperkingen op de consumptie van voedsel of dranken worden opgelegd dan gewoonlijk voor patiënten die dezelfde soort operatie ondergaan. De patiënten zullen tijdens de onderzoeksperiode in het ziekenhuis worden opgenomen onder toezicht en toezicht van het primaire team. Ze zullen worden geïnstrueerd om de eindpunten (tijd tot eerste flatus, tijd tot eerste stoelgang, tijd om vaste voeding te verdragen) in gedachten te houden of te noteren en deze tijdens de routinerondes te rapporteren aan het primaire team en de onderzoeksonderzoekers.

De criteria voor ontslag uit het ziekenhuis zijn onder meer stabiele vitale functies zonder koortsachtige morbiditeit gedurende ≥24 uur, passage van ontlasting, verdraagzaamheid van een regelmatig dieet en de afwezigheid van andere complicaties.

Veiligheidseindpunten

• Alle bijwerkingen die mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houden met de behandeling met cafeïne: aritmie, spierkrampen/tremor, rusteloosheid, prikkelbaarheid, hoofdpijn, duizeligheid, tachycardie, allergische reacties (zelden) of enige andere ernstige manifestatie die kan worden toegeschreven aan bijwerkingen van cafeïne .
• Elke ernstige bijwerking als gevolg van de operatie die cafeïne zou kunnen verstoren of zou kunnen leiden tot betekenisloze eindpuntgegevens: orgaanfalen, naadlekkage, intra-abdominaal abces of invasieve herinterventie (Clavien-Dindo-classificatie van chirurgische complicaties> 3).

Patiënten Patiënten bij wie een laparoscopie of open electieve colonresectie (rechter of linker hemicolectomie, sigmoïdresectie, anterieure resectie, segmentale colectomie) is gepland, voor een oncologische of inflammatoire indicatie, die bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek, worden mondeling geïnformeerd door een lid van het onderzoeksteam over de doelstellingen, de risico's, alternatieve therapieën, hun rechten en het verloop van de studie. De onderzoeker zal benadrukken dat deelname aan de studie vrijwillig is en dat de patiënt zich op elk moment tijdens de studie kan terugtrekken.

Patiënten worden opgenomen als ze voldoen aan alle inclusiecriteria en geen van de onderstaande uitsluitingscriteria in het protocol en nadat schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen. De inschrijvingsperiode voor de studie is 18 maanden

Statistische analyse Pearson r correlatiecoëfficiënt zal worden gebruikt om de relatie tussen twee kwantitatieve variabelen te onderzoeken.

T-test zal worden gebruikt om de kwantitatieve variabele tussen twee categorieën kwalitatieve variabelen te vergelijken.

ANOVA-test zal worden gebruikt om kwantitatieve variabelen te vergelijken tussen drie of meer categorieën van kwalitatieve variabelen.

Chi-kwadraattest zal worden gebruikt om de relatie tussen twee kwalitatieve variabelen te onderzoeken.

De variabelen die significant gerelateerd zullen zijn aan de afhankelijke variabele in de monothetische analyse (één-factor-per-tijd-methode) zullen worden ingevoegd in een multivariate analyse van ANCOVA.

Risico's en risicobeheersing Het grootste deel van de bevolking consumeert ongemerkt hoge doses cafeïne (een gemiddelde koffieconsumptie van 9-11 kg per persoon per jaar). De hierboven genoemde bijwerkingen werden eerder beschreven na het consumeren van doseringen die veel hoger waren dan 3 x 100 mg/dag. De veiligheid van cafeïneconsumptie na electieve colorectale chirurgie is aangetoond door talrijke klinische onderzoeken, zoals hierboven beschreven.

In deze studie wordt elke patiënt uitgesloten die lijdt aan een medische aandoening of een behandeling nodig heeft met een geneesmiddel dat de werking van cafeïne zou kunnen verstoren. Daarom zou de consumptie van cafeïne in een cumulatieve dosis van 300 mg/dag geen bijwerkingen moeten veroorzaken.

Desondanks zullen patiënten onder supervisie in het ziekenhuis worden opgenomen en worden gecontroleerd door het primaire team en de onderzoeksonderzoekers. Documentatie van vitale functies, lichamelijk onderzoek, ondersteuning door medisch adviseurs en beoordeling van ernstige ongewenste voorvallen zullen worden uitgevoerd. Elke onverwachte bijwerking wordt efficiënt en snel behandeld zonder extra kosten voor de patiënt.