Forbedrer koffein tarmgendannelse efter kolorektal kirurgi?

Baggrund Postoperativ ileus er en hyppigt forekommende kirurgisk komplikation. Det er defineret som midlertidig hæmning af fremdrivende tarmaktivitet og manifesteres ved abdominal udspilning, kvalme og opkastning og diætintolerance. Det kan føre til et længere hospitalsophold, hospitalserhvervede infektioner eller komplikationer, der kan kræve yderligere behandlinger (analgesi, intravenøs væskeadministration, elektrolytterstatning, dekompression af nasogastrisk sonde osv.) og som følge heraf øge de medicinske omkostninger.

Kirurger forsøger konstant at finde måder at forkorte postoperativ ileus. Midlerne er forskellige og omfatter fremme af diæten, som tolereret, undgå brug af nasogastriske sonder, tidlig ambulation, lejlighedsvis brug af gastroraffin eller alvimopan (en selektiv μ-receptor opioidantagonist) og brugen af ​​minimalt invasiv kirurgi (laparoskopisk kolektomi) frem for laparotomi . Asao et al viste, at tyggegummi efter laparoskopisk kolektomi fører til en tidligere tilbagevenden af ​​tarmfunktionen og forkorter indlæggelsen, sandsynligvis via den cephalic-vagale refleks, som øger produktionen af ​​gastrointestinale hormoner forbundet med tarmmotilitet. Indtil nu har der dog ikke været nogen strategi eller lægemiddel, der konsekvent har været effektiv til at fremskynde tarmgendannelse fra abdominal kirurgi.

Kaffe er en populær drik med kendte påvirkninger på centralnervesystemet og det kardiovaskulære system. Selvom kaffe kan stimulere tarmfunktionen hos raske frivillige, er mekanismen, hvormed kaffe stimulerer tarmmotiliteten, stadig ukendt. Den kolinerge antiinflammatoriske vej (CAIP) er blevet foreslået som en nøglemekanisme, hvorved hjernen gennem vagusnerven modulerer immunsystemet i milten. Vagal stimulering med nikotin viste sig at reducere tarmbetændelse og forbedre postoperativ ileus. Det er kendt, at koffein stimulerer vagal aktivitet. En gennemsnitlig kop koffeinholdig kaffe indeholder 50-150 milligram koffein, afhængig af typen, koncentrationen og mængden af ​​indtaget kaffe.

Mave-tarmsystemet kan stimuleres af et betydeligt kalorieindtag, surhedsgrad, osmolalitet eller volumenbelastning. Kalorieindholdet i kaffe er ubetydeligt (ca. 1 kcal/100 ml). Det har en pH-værdi, der varierer fra 5 til 6 (mindre sure end andre drikkevarer, der ikke har nogen lignende effekt på tarmmotiliteten). Brygget og filtreret kaffe er hypotonisk (ligesom vand, der fungerer som kontroldrik i tidligere undersøgelser). Derfor ser det ud til, at kaffens gastrointestinale virkning højst sandsynligt ikke tilskrives dens fysisk-kemiske egenskaber, men til den biokemiske aktivitet af en eller flere af de mange aktive stoffer i kaffe.

I en undersøgelse, der blev udført i 1990, hævdede 29% af raske frivillige, at kaffe fremkaldte et ønske om at gøre afføring. Effekten af ​​koffeinholdig kaffe på rekto-sigmoid motorisk aktivitet blev undersøgt med en manometri. Aktiviteten blev accelereret fire minutter efter indtagelse af enten almindelig eller koffeinfri kaffe. Vand havde imidlertid ingen sammenlignelig effekt på recto-sigmoid motilitet. Koffein kan, når det er i maven, virke på gastriske myenteriske og submukøse nerver for at fremkalde gastrisk tømning. Tilstrømningen af ​​fordøjelsesmetabolitter i tyndtarmen kan stimulere den gastrokoliske refleks og være en mulig mekanisme bag koffein, der forårsager behovet for at defekere kort efter indtagelse. Det ultimative resultat af denne refleks medieret af koffein er en øget anal sphincter contraction power og mindre neural input, der kræves for at inducere kontraktion (nedsat sensorisk tærskel). Rao et al. udført en ambulant manometri med indføring af et kateter gennem endetarmen op til den midterste tværgående colon. De undersøgte virkningerne af 240 ml almindelig kaffe, 240 ml koffeinfri kaffe, 240 ml vand og et 1000 kcal måltid på tyktarmsaktivitet. Almindelig kaffe, koffeinfri kaffe og det kalorierige måltid inducerede flere tyktarmssammentrækninger end vand. Desuden inducerede almindelig kaffe tyktarmssammentrækninger med større intensitet sammenlignet med et kalorierigt måltid, 60 % stærkere end vand og 23 % stærkere end koffeinfri kaffe. Et randomiseret kontrolleret forsøg udført i 2012 på universitetet i Heidelberg blandt patienter efter laparoskopisk kolektomi, undersøgte kaffens effekt på varigheden af ​​postoperativ ileus. Undersøgelsen viste, at tiden til den første afføring var signifikant kortere i gruppen (40 patienter), som modtog 3 koffeinholdige kaffekopper om dagen sammenlignet med gruppen (40 patienter), der kun fik vand. Ingen signifikante bivirkninger blev observeret i den aktive behandlingsgruppe. Dulskas.A et al. gennemførte et randomiseret kontrolleret studie i 2015 for at evaluere, om indtagelse af 100 ml kaffe er effektivt til at reducere postoperativ ileus. Undersøgelsen viste, at kaffeforbrug efter kolektomi er sikkert, og at koffeinfri kaffe var forbundet med en kortere tid til afføring og tolerance over for fast føde, men ikke tid til første flatus; koffeinholdig kaffe påvirkede ikke varigheden af ​​postoperativ ileus. I alle de undersøgelser, der er gennemført indtil nu, kunne ingen forklare den mekanisme, hvorved kaffe stimulerer tarmmotiliteten, og det determinante middel for denne handling er stadig til diskussion: enten koffein eller en anden bestanddel af kaffen, såsom chlorogene syrer eller melanoidiner.

Formål Formålet med denne undersøgelse er at evaluere, om brugen af ​​koffein i den postoperative periode signifikant reducerer varigheden af ​​postoperativ ileus og derfor forbedrer restitutionen og forkorter indlæggelsen. Studiens hypotese er, at postoperativ brug af koffein vil reducere tiden til genopretning af GI-funktionen (dvs. reducere postoperativ ileus) med mindst 15 timer og dermed reducere hospitalsindlæggelsestiden med mindst 15 timer hos patienter, der gennemgår elektive kolorektale operationer.

Metoder Dette vil være et enkeltcentreret, prospektivt, randomiseret kontrolleret, dobbeltblindet forsøg.

50 patienter, der skal gennemgå tyktarmsresektion via laparotomi eller laparoskopi, vil blive indskrevet. Patienter vil blive randomiseret (1:1) til dem, der vil modtage koffein (undersøgelsesgruppe), og dem, der vil modtage placebo (kontrolgruppe). Randomisering vil ske via et online program (www.randomizer.org) som tildeler deltagerne eksperimentelle forhold. Patienter i undersøgelsesgruppen vil få 100 milligram koffeincitrat oralt fortyndet i 50 milliliter vand med æblesmag, mens patienter i kontrolgruppen kun vil få 50 milliliter vand med æblesmag. Administration af koffein eller placebo vil finde sted tre gange dagligt, startende om morgenen postoperativ dag 1 efter operationen, indtil passage af flatus per rektum vil forekomme for første gang eller til en maksimal tidsperiode på 7 dage, alt efter hvad der kommer først.

Prøvestørrelsen blev beregnet som 50 patienter (25 pts i hver gruppe), som er nødvendige for at have 1-sidet α-niveau på 0,05 og en styrke på 0,80 for at detektere en forskel på 15 timer i varigheden af ​​postoperativ ileus (standardafvigelse 21) timer), som er understøttet af tidligere undersøgelser. Enhver forskel på 15 timer eller mere mellem grupperne vil være statistisk signifikant.

Koffein eller vand vil blive leveret til operationsgulvet pr. deltagende patient af apoteket i koordinering med en af ​​medinvestigatorerne, som vil blive afblindet. På gulvet vil koffeinen eller vandet blive fortyndet med æblesmagsvand, som vil blive leveret af apoteket før hver dosis. Efterforskerne (bortset fra den enkelte ikke-blindede co-investigator) og det primære team af læger og sygeplejersker vil blive blindet over for patientens opgave.

Postoperativ behandling vil være den samme for alle patienter bortset fra administration af koffein eller placebo. Patienter vil blive instrueret i at undgå at indtage produkter, der indeholder koffein (f. kaffe, te, chokolade, cola osv.) indtil den første passage af flatus. Der vil ikke blive pålagt andre restriktioner for indtagelse af mad eller drikkevarer, udover de normalt er for patienter, der gennemgår samme form for operation. Patienterne vil blive indlagt under overvågning og monitorering af det primære team i løbet af undersøgelsesperioden. De vil blive instrueret i at huske eller notere endepunkterne (tid til første flatus, tid til første afføring, tid til at tolerere fast kost) og rapportere dem til det primære team og undersøgelsesforskere under rutinerunderne.

Kriterierne for hospitalsudskrivning omfatter stabile vitale tegn uden febril morbiditet i ≥24 timer, passage af afføring, tolerering af en almindelig diæt og fravær af andre komplikationer.

Sikkerhedsendepunkter

• Eventuelle uønskede hændelser, der anses for at være muligt, sandsynligvis eller helt sikkert relateret til behandling med koffein: arytmi, muskelkrumninger/tremor, rastløshed, irritabilitet, hovedpine, svimmelhed, takykardi, allergiske reaktioner (sjælden) eller enhver anden alvorlig manifestation, der kan tilskrives koffeinbivirkninger .
• Enhver større uønsket hændelse som følge af operationen, som kan interferere med koffein eller kan føre til meningsløse endepunktsdata: organsvigt, anastomotisk lækage, intraabdominal absces eller invasiv re-intervention (Clavien-Dindo klassifikation af kirurgiske komplikationer > 3).

Patienter Patienter, der er planlagt til laparoskopi eller åben elektiv colonresektion (højre eller venstre hemikolektomi, sigmoid resektion, anterior resektion, segmental kolektomi), for en onkologisk eller inflammatorisk indikation, som er villige til at deltage i undersøgelsen, vil blive informeret mundtligt af et medlem af undersøgelsesholdet af målene, risiciene, alternative behandlingsformer, deres rettigheder og forsøgets forløb. Investigator vil understrege, at deltagelse i undersøgelsen er frivillig, og patienten kan trække sig tilbage når som helst i løbet af undersøgelsen.

Patienter vil blive inkluderet, hvis de opfylder alle inklusionskriterier og ingen af ​​nedenstående eksklusionskriterier i protokollen og efter at der er indhentet skriftligt informeret samtykke. Indskrivningsperioden til studiet vil være 18 måneder

Statistisk analyse Pearson r korrelationskoefficient vil blive brugt til at undersøge sammenhængen mellem to kvantitative variable.

T-testen vil blive brugt til at sammenligne kvantitativ variabel mellem to kategorier af kvalitativ variabel.

ANOVA test vil blive brugt til at sammenligne kvantitativ variabel mellem tre eller flere kategorier af kvalitative variable.

Chi-kvadrat test vil blive brugt til at undersøge sammenhængen mellem to kvalitative variable.

De variable, som vil blive fundet signifikant relateret til den afhængige variabel i den monotetiske analyse (en-faktor-ad-gangen-metoden), vil blive indsat i en multivariat analyse af ANCOVA.

Risici og risikostyring Størstedelen af ​​befolkningen indtager høje doser koffein (et gennemsnitligt kaffeforbrug på 9-11 kg pr. person pr. år) uden selv at bemærke det. Bivirkningerne nævnt ovenfor er tidligere beskrevet efter indtagelse af doser meget højere end 3 x 100 mg/dag. Sikkerheden ved koffeinforbrug efter elektiv kolorektal kirurgi er blevet påvist gennem adskillige kliniske undersøgelser som beskrevet ovenfor.

I denne undersøgelse vil enhver patient, der lider af en medicinsk tilstand eller kræver behandling med et lægemiddel, der kan interferere med koffein, blive udelukket. Derfor bør indtagelse af koffein i en kumulativ dosis på 300 mg/dag ikke forårsage nogen bivirkninger.

På trods af dette vil patienterne blive indlagt under opsyn og overvåget af det primære team og undersøgelsens efterforskere. Dokumentation af vitale tegn, fysisk undersøgelse, lægekonsulentstøtte og vurdering af alvorlige uønskede hændelser vil blive udført. Enhver uventet hændelse vil blive behandlet effektivt og hurtigt uden ekstra omkostninger for patienten.