Zlepšuje kofein zotavení střev po kolorektální chirurgii?

Pozadí Pooperační ileus je často se vyskytující chirurgickou komplikací. Je definována jako dočasná inhibice propulzivní činnosti střeva a projevuje se roztažením břicha, nevolností a zvracením a intolerancí stravy. Může vést k prodlouženému pobytu v nemocnici, infekcím získaným v nemocnici nebo komplikacím, které mohou vyžadovat další léčbu (analgezie, intravenózní podání tekutin, náhrada elektrolytů, dekomprese nazogastrické sondy atd.) a v důsledku toho zvýšit náklady na léčbu.

Chirurgové se neustále snaží najít způsoby, jak zkrátit pooperační ileus. Prostředky jsou rozmanité a zahrnují upřednostnění diety, jak je tolerováno, vyhýbání se používání nazogastrických sond, časnou chůzi, příležitostné použití gastrograffinu nebo alvimopanu (selektivní antagonista μ-receptorových opioidů) a použití minimálně invazivní chirurgie (laparoskopická kolektomie) spíše než laparotomie . Asao et al prokázali, že žvýkání žvýkačky po laparoskopické kolektomii vede k dřívějšímu návratu funkce střev a zkrácení doby hospitalizace, pravděpodobně prostřednictvím cefalicko-vagálního reflexu, který zvyšuje produkci gastrointestinálních hormonů spojených s motilitou střev. Doposud však neexistovala žádná strategie nebo lék, který by byl trvale účinný při urychlení zotavení střev po operaci břicha.

Káva je oblíbený nápoj se známými účinky na centrální nervový systém a kardiovaskulární systém. Přestože káva může stimulovat střevní funkce u zdravých dobrovolníků, mechanismus, kterým káva stimuluje střevní motilitu, stále není znám. Jako klíčový mechanismus, kterým mozek prostřednictvím nervu vagus moduluje imunitní systém ve slezině, byla navržena cholinergní protizánětlivá cesta (CAIP). Bylo prokázáno, že stimulace vagu nikotinem snižuje zánět střev a zlepšuje pooperační ileus. Je známo, že kofein stimuluje vagovou aktivitu. Průměrný šálek kofeinové kávy obsahuje 50-150 miligramů kofeinu v závislosti na druhu, koncentraci a množství zkonzumované kávy.

Gastrointestinální systém může být stimulován značným kalorickým příjmem, aciditou, osmolalitou nebo objemovou zátěží. Kalorický obsah kávy je zanedbatelný (přibližně 1 kcal/100 ml). Má pH, které se pohybuje od 5 do 6 (méně kyselé než jiné nápoje, které nemají podobný účinek na motilitu střev). Uvařená a filtrovaná káva je hypotonická (stejně jako voda, která v předchozích studiích slouží jako kontrolní nápoj). Zdá se tedy, že gastrointestinální účinek kávy s největší pravděpodobností není připisován jejím fyzikálně-chemickým vlastnostem, ale biochemické aktivitě jedné nebo několika z mnoha aktivních látek v kávě.

Ve studii, která byla provedena v roce 1990, 29 % zdravých dobrovolníků tvrdilo, že káva vyvolává touhu po stolici. Účinek kofeinové kávy na rekto-sigmoidální motorickou aktivitu byl zkoumán pomocí manometrie. Aktivita byla urychlena čtyři minuty po požití běžné nebo bezkofeinové kávy. Voda však neměla srovnatelný účinek na motilitu rekto-sigmoidea. Kofein, když je v žaludku, může působit na žaludeční myenterické a submukózní nervy, aby vyvolal vyprazdňování žaludku. Příliv trávicích metabolitů do tenkého střeva může stimulovat gastrokolický reflex a být možným mechanismem za kofeinem způsobujícím potřebu vyprázdnit se krátce po konzumaci. Konečným výsledkem tohoto reflexu zprostředkovaného kofeinem je zvýšená síla kontrakce análního svěrače a menší nervový vstup potřebný k vyvolání kontrakce (snížení prahu smyslů). Rao a kol. provedli ambulantní manometrii se zavedením katétru přes konečník až do středního příčného tračníku. Zkoumali účinky 240 ml běžné kávy, 240 ml kávy bez kofeinu, 240 ml vody a 1000 kcal jídla na aktivitu tlustého střeva. Běžná káva, káva bez kofeinu a kaloricky bohaté jídlo vyvolalo více kontrakcí tlustého střeva než voda. Navíc běžná káva vyvolala kontrakce tlustého střeva s větší intenzitou ve srovnání s kaloricky bohatým jídlem, o 60 % silnější než voda a o 23 % silnější než bezkofeinová káva. Randomizovaná kontrolovaná studie provedená v roce 2012 na univerzitě v Heidelbergu mezi pacienty po laparoskopické kolektomii zkoumala vliv kávy na trvání pooperačního ileu. Studie ukázala, že doba do prvního vyprázdnění byla významně kratší ve skupině (40 pacientů), která dostávala 3 šálky kávy s kofeinem denně, ve srovnání se skupinou (40 pacientů), která dostávala pouze vodu. Ve skupině s aktivní léčbou nebyly pozorovány žádné významné vedlejší účinky. Dulskas.A a kol. provedli v roce 2015 randomizovanou kontrolovanou studii, aby vyhodnotili, zda je konzumace 100 ml kávy účinná při snižování pooperačního ileu. Studie ukázala, že konzumace kávy po kolektomii je bezpečná a že káva bez kofeinu byla spojena s kratší dobou do vyprazdňování a snášenlivostí pevné stravy, ale ne s dobou do prvního nadýmání; kofeinová káva neovlivnila dobu trvání pooperačního ileu. Ve všech dosud provedených studiích žádná nedokázala vysvětlit mechanismus, kterým káva stimuluje střevní motilitu, a determinant tohoto účinku je stále předmětem diskuse: buď kofein, nebo jiná složka kávy, jako jsou chlorogenové kyseliny nebo melanoidiny.

Cíl Účelem této studie je zhodnotit, zda užívání kofeinu v pooperačním období významně zkracuje dobu trvání pooperačního ileu, a tím zlepšuje rekonvalescenci a zkracuje dobu hospitalizace. Hypotézou studie je, že pooperační užívání kofeinu zkrátí dobu do obnovení funkce GI (tj. snížit pooperační ileus) alespoň o 15 hodin a tím zkrátit dobu hospitalizace alespoň o 15 hodin u pacientů podstupujících elektivní kolorektální operace.

Metody Půjde o jednocentrickou, prospektivní, randomizovanou kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studii.

Zařazeno bude 50 pacientů, kteří podstoupí resekci tlustého střeva laparotomií nebo laparoskopií. Pacienti budou randomizováni (1:1) k těm, kteří budou dostávat kofein (studovaná skupina) a těm, kteří dostanou placebo (kontrolní skupina). Randomizace proběhne prostřednictvím online programu (www.randomizer.org) která zařazuje účastníky do experimentálních podmínek. Pacientům ve studijní skupině bude podáno 100 miligramů kofein citrátu orálně zředěného v 50 mililitrech vody s příchutí jablka, zatímco pacientům v kontrolní skupině bude podáno pouze 50 mililitrů vody s příchutí jablka. Podávání kofeinu nebo placeba se bude provádět třikrát denně počínaje 1. pooperačním dnem ráno po operaci, dokud se poprvé nevyskytne plynatost přes konečník, nebo maximálně po dobu 7 dnů, podle toho, co nastane dříve.

Velikost vzorku byla vypočtena jako 50 pacientů (25 pacientů v každé skupině), kteří jsou potřeba k tomu, aby měli jednostrannou hladinu α 0,05 a sílu 0,80 k detekci rozdílu 15 hodin v trvání pooperačního ileu (směrodatná odchylka 21 hodin), což je podpořeno předchozími studiemi. Jakýkoli rozdíl 15 hodin nebo více mezi skupinami bude statisticky významný.

Kofein nebo vodu dodá na chirurgické patro na každého zúčastněného pacienta lékárna v koordinaci s jedním ze spoluřešitelů, který bude odslepen. Na podlaze se kofein nebo voda před každou dávkou zředí vodou s příchutí jablka, kterou dodá lékárna. Vyšetřovatelé (kromě jediného neoslepeného spoluřešitele) a primární tým lékařů a sester budou zaslepeni vůči pacientovu zadání.

Pooperační péče bude pro všechny pacienty stejná kromě podávání kofeinu nebo placeba. Pacienti budou poučeni, aby se vyvarovali konzumace produktů, které obsahují kofein (např. káva, čaj, čokoláda, cola atd.) až do prvního průchodu plynem. Na konzumaci potravin a nápojů nebudou uvalena žádná jiná omezení než obvykle pro pacienty podstupující stejný druh operace. Pacienti budou během období studie hospitalizováni pod dohledem a monitorováním primárního týmu. Budou instruováni, aby si pamatovali nebo zaznamenali koncové body (čas do prvního plynatosti, čas do prvního vyprázdnění, čas tolerovat pevnou stravu) a aby je během rutinních kol hlásili primárnímu týmu a vyšetřovatelům studie.

Kritéria pro propuštění z nemocnice zahrnují stabilní vitální funkce bez febrilní morbidity po dobu ≥ 24 hodin, průchod stolice, toleranci pravidelné stravy a absenci dalších komplikací.

Bezpečnostní koncové body

• Jakékoli nežádoucí příhody považované za možná, pravděpodobně nebo určitě související s léčbou kofeinem: arytmie, svalové křeče/třes, neklid, podrážděnost, bolest hlavy, závratě, tachykardie, alergické reakce (vzácné) nebo jakýkoli jiný závažný projev, který lze přičíst vedlejším účinkům kofeinu .
• Jakákoli závažná nežádoucí příhoda vyplývající z chirurgického zákroku, která by mohla interferovat s kofeinem nebo by mohla vést k nesmyslným koncovým datům: selhání orgánu, únik z anastomózy, intraabdominální absces nebo invazivní reintervence (klasifikace chirurgických komplikací podle Clavien-Dindo > 3).

Pacienti Pacienti, u kterých je plánována laparoskopie nebo otevřená elektivní resekce tlustého střeva (pravá nebo levá hemikolektomie, resekce sigmoidea, přední resekce, segmentální kolektomie), z onkologické nebo zánětlivé indikace, kteří jsou ochotni se studie zúčastnit, budou ústně informováni členem studijního týmu o cílech, rizicích, alternativních terapiích, jejich právech a průběhu studie. Zkoušející zdůrazní, že účast ve studii je dobrovolná a pacient může kdykoli během studie odstoupit.

Pacienti budou zařazeni, pokud splňují všechna kritéria pro zařazení a žádné z níže uvedených kritérií pro vyloučení v protokolu a po obdržení písemného informovaného souhlasu. Doba zápisu do studia bude 18 měsíců

Statistická analýza Pearsonův r korelační koeficient bude použit ke zkoumání vztahu mezi dvěma kvantitativními proměnnými.

T test bude použit k porovnání kvantitativní proměnné mezi dvěma kategoriemi kvalitativní proměnné.

Test ANOVA bude použit k porovnání kvantitativní proměnné mezi třemi nebo více kategoriemi kvalitativní proměnné.

Chi-kvadrát test bude použit ke zkoumání vztahu mezi dvěma kvalitativními proměnnými.

Proměnné, které budou nalezeny významně související se závislou proměnnou v monotetické analýze (metoda one-faktor-at-a-time), budou vloženy do vícerozměrné analýzy ANCOVA.

Rizika a řízení rizik Většina populace konzumuje vysoké dávky kofeinu (průměrná spotřeba kávy 9-11 kg na osobu a rok), aniž by si toho všimla. Výše uvedené vedlejší účinky byly dříve popsány po konzumaci dávek mnohem vyšších než 3 x 100 mg/den. Bezpečnost konzumace kofeinu po elektivním kolorektálním chirurgickém zákroku byla prokázána četnými klinickými studiemi, jak je podrobně popsáno výše.

V této studii bude vyloučen každý pacient trpící zdravotním stavem nebo vyžadující léčbu lékem, který by mohl interferovat s kofeinem. Konzumace kofeinu v kumulativní dávce 300 mg/den by tedy neměla způsobit žádné vedlejší účinky.

Navzdory tomu budou pacienti hospitalizováni pod dohledem a sledováni primárním týmem a výzkumnými pracovníky studie. Bude provedena dokumentace vitálních funkcí, fyzikální vyšetření, podpora lékařských poradců a posouzení závažných nežádoucích příhod. Jakákoli neočekávaná nežádoucí příhoda bude léčena efektivně a rychle bez dalších nákladů pro pacienta.