Blod-hjärnbarriäröppning vid Alzheimers sjukdom (BOREAL1)

Bakgrund:

Alzheimers sjukdom är den vanligaste neurodegenerativa sjukdomen med totalt 33 miljoner patienter över hela världen. Om inget görs för att minska incidensen på 1,8 miljoner patienter/år kommer prevalensen att fördubblas under de kommande 20 åren.

Fysiopatologiskt förblir amyloidkaskaden den dominerande hypotesen. Den anger att en obalans mellan produktion och clearance av ß-amyloidpeptiden är den drivande händelsen för sjukdomen, vilket leder till Tau-hyperfosforylering och ackumulering i neuroner som neurofibrillära trassel, neurodegeneration (synaptisk och neuronal förlust) och kognitiv försämring. Det minskade clearance av Aß kan delvis kopplas till en progressiv dysfunktion av hjärnans kärlsystem och BBB.

Nya uppsättningar diagnoskriterier för AD har föreslagits för att ta itu med den låga specificiteten (70 %) av de tidigare, som kan vara en av orsakerna till misslyckande i tidigare kliniska prövningar. Bland dessa nya kriterier är cerebrospinalvätska (CSF) biomarkörer och positionsemissionstomografi (PET) med nya ligander av amyloidplack och på senare tid tau-deposition indikatorer på den underliggande histopatologin av sjukdomen, och kan också användas för att utvärdera tidig interventionseffektivitet som de är patologiska i den prekliniska fasen av AD, dess prodromala fas.

utredarna siktar på att testa en innovativ BBB-öppningsprocedur som drastiskt kan minska AD-patienters belastning på hjärnskador och lindra deras symptom.

Vetenskapliga/medicinska frågor:

1) Vad är toleransen för LICU och SonoCloud®-enheten i en population av patienter med mild AD? 2) Vilka är de fysiopatologiska effekterna av att LICU BBB öppnar sig hos dessa patienter enligt amyloid och 18FDG PET-MRI?

Mål:

För den första kliniska fas I-prövningen i världen med LICU i AD för att upprepade gånger öppna BBB.

Primärt mål: Att utvärdera toleransen för BBB-öppningssessionen hos 5 AD-patienter (registrering av biverkningar, kognitiva och MRT-utvärderingar).

Co-primärt mål: Att bedöma effekten av BBB-öppning på kännetecknet lesioner av AD (Aß & Tau) genom PET-MRI-avbildning (minskning av det standardiserade upptagsvärdesförhållandet (SUVR) efter kontra före behandling i den vänstra supramarginalen gyrus och vänster (behandlad) vs. höger (obehandlad) supramarginal gyrus).

Sekundärt mål: öka kognitiva prestanda hos AD-patienter genom upprepad öppning av BBB i den vänstra supramarginalen gyrus

Metoder:

Tio patienter som lider av mild AD kommer att inkluderas i studien.

Protokoll:

Sju BBB-öppningssessioner kommer att utföras två gånger i månaden med fokus på den vänstra supramarginala gyrusen, en kortikal struktur som är känd för att påverkas av både amyloid- och tau-lesioner tidigt under sjukdomens utveckling. Alla biverkningar som induceras av själva operationen eller av LICU kommer att registreras. Amyloid ß och Tau lesionsbelastning kommer att utvärderas med hjälp av PET-MRI som gör det möjligt att tydligt utvärdera fina förändringar i SUVR med hänsyn till lokoregional kortikal specificitet (kortikal tjocklek). PET bildanalys.

Mean Standard Uptake Values ​​Ratios (SUVR) kommer att beräknas med cerebellär grå substans aktivitet som referens i volymer av intresse. Voxelmässigt upptag kommer sedan att delas med detta referensvärde för att få SUVR-kartor. PET-bilder kommer att korrigeras för rörelse och partiell volymeffekt tack vare samtidig MRI-insamling. För att analysera longitudinella PET-data kommer varje uppföljande T1-viktad MRI att samregistreras till baslinje-MRI, och en mallbild inom ämnet kommer att beräknas genom att medelvärdesberäkningen av de samregistrerade T1-vägda bilderna. Denna genomsnittliga bild kommer att användas för att beräkna optimala transformationsparametrar till Montreal Neurological Institute (MNI) utrymme. Därefter kommer baslinje- och uppföljnings-PET-bilder att samregistreras till baslinje-MRI, spatialt normaliseras till MNI med denna optimala transformation och skalas med cerebellärt grått upptag. Individuella procentuella förändringskartor kommer sedan att beräknas. Dessa kartor kommer att representera den voxelvisa beräkningen av procent metabolisk förändring efter BBB-öppning.

Utredarna tror att den kliniska prövningen kommer att tolereras väl av patienterna eftersom frekvensen av lokala biverkningar förväntas vara 1 % eftersom SonoCloud-enhetens implantation är extra dural (utan duraöppning). Implantationen utförs under lokalbedövning på ett outkliniskt sätt.

Nackdelar och möjlig lösning för att övervinna problemen:

Bland de förväntade nackdelarna måste utredarna vara mycket vaksamma för amyloidrelaterade avbildningsanomalier (ARIA) på grund av det plötsliga intrånget av endogena antikroppar i hjärnparenkymet hos patienter med vanliga lesioner i Aß och Tau. Om dessa ARIA skulle inträffa, skulle en ändring av protokollet kunna utarbetas för att lägga till steroider, eller minska ultraljudsintensiteten, eller förlänga tiden under varje öppningssession, eller minska antalet BBB-öppningssessioner, eller vid senaste användning av immunsuppressiva läkemedel före öppningen av BBB.

Detta är den första studien i världen med medel för att säkert, upprepade gånger och reproduktivt öppna BBB vid AD, eller mer allmänt, vid någon neurodegenerativ sjukdom. Det är anmärkningsvärt att tänka på att det endast är en fas I-studie som syftar till att demonstrera genomförbarheten av tekniken i en mild form av AD. Om så är fallet och även i avsaknad av en positiv effekt på lesionerna och symtomen kommer det då att vara möjligt att föreslå nya projekt som syftar till att koppla dessa säkra BBB-öppningar till anti-AD-läkemedel. Faktum är att denna studie kan bana väg för ytterligare behandlingsplatser för olika neurodegenerativa sjukdomar som delar en hjärnansamling av proteiner som inte lätt kan riktas mot vid BBB-integritet.