Ouverture de la barrière hémato-encéphalique dans la maladie d'Alzheimer (BOREAL1)

Arrière plan:

La maladie d'Alzheimer est la maladie neurodégénérative la plus répandue, totalisant 33 millions de patients dans le monde. Si rien n'est fait pour diminuer l'incidence de 1,8 million de patients/an, la prévalence doublera dans les 20 prochaines années.

Physiopathologiquement, la cascade amyloïde reste l'hypothèse prédominante. Il indique qu'un déséquilibre entre la production et la clairance du peptide ß-amyloïde est l'événement moteur de la maladie, entraînant une hyperphosphorylation et une accumulation de Tau dans les neurones sous forme d'enchevêtrements neurofibrillaires, de neurodégénérescence (perte synaptique et neuronale) et de troubles cognitifs. La diminution de la clairance de l'Aß pourrait être en partie liée à un dysfonctionnement progressif de la vascularisation cérébrale et de la BHE.

De nouveaux ensembles de critères de diagnostic de la MA ont été proposés pour remédier à la faible spécificité (70 %) des précédents, qui pourrait être l'une des causes d'échec des essais cliniques précédents. Parmi ces nouveaux critères, les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) et la tomographie par émission de positons (TEP) avec de nouveaux ligands de plaques amyloïdes et plus récemment le dépôt de tau sont des indicateurs de l'histopathologie sous-jacente de la maladie, et peuvent également être utilisés pour évaluer l'efficacité d'une intervention précoce comme ils sont pathologiques dans la phase préclinique de la MA, sa phase prodromique.

les chercheurs visent à tester une procédure innovante d'ouverture de la BHE qui pourrait réduire considérablement la charge de lésions cérébrales des patients atteints de MA et atténuer leur symptomatologie.

Questions scientifiques/médicales :

1) Quelle est la tolérance de la LICU et de l'appareil SonoCloud® dans une population de patients atteints de MA légère ? 2) Quel est l'impact physiopathologique de l'ouverture de la LICU BBB chez ces patients tel qu'affirmé par la TEP-IRM amyloïde et 18FDG ?

Objectifs:

Pour le premier essai clinique de phase I au monde utilisant le LICU dans la MA pour ouvrir à plusieurs reprises la BHE.

Objectif principal : Évaluer la tolérance de la séance d'ouverture de la BHE chez 5 patients atteints de la MA (enregistrement des événements indésirables, évaluations cognitives et IRM).

Objectif co-principal : Évaluer l'impact de l'ouverture de la BHE sur les lésions caractéristiques de la MA (Aß et Tau) par imagerie TEP-IRM (diminution du rapport de valeur d'absorption standardisé (SUVR) après vs avant traitement dans le gyrus supramarginal gauche et gyrus supramarginal gauche (traité) vs droit (non traité)).

Objectif secondaire : augmenter les performances cognitives des patients atteints de MA grâce à l'ouverture répétée de la BHE dans le gyrus supramarginal gauche

Méthodes :

Dix patients souffrant de MA légère seront inclus dans l'étude.

Protocole :

Sept séances d'ouverture BBB seront effectuées à un rythme bimensuel en se concentrant sur le gyrus supramarginal gauche, une structure corticale connue pour être affectée à la fois par des lésions amyloïdes et tau au début de l'évolution de la maladie. Tous les événements indésirables induits par la chirurgie elle-même ou par le LICU seront enregistrés. La charge des lésions amyloïdes ß et Tau sera évaluée à l'aide de la TEP-IRM qui permet d'évaluer clairement les modifications fines de la SUVR en tenant compte de la spécificité corticale loco-régionale (épaisseur corticale). Analyse d'images TEP.

Les ratios moyens des valeurs d'absorption standard (SUVR) seront calculés avec l'activité de la matière grise cérébelleuse comme référence dans les volumes d'intérêt. L'absorption par voxel sera ensuite divisée par cette valeur de référence pour obtenir des cartes SUVR. Les images TEP seront corrigées du mouvement et de l'effet de volume partiel grâce à l'acquisition IRM simultanée. Pour analyser les données TEP longitudinales, chaque IRM pondérée en T1 de suivi sera co-enregistrée avec l'IRM de référence, et une image modèle intra-sujet sera calculée en faisant la moyenne des images pondérées en T1 enregistrées. Cette image moyenne sera utilisée pour calculer les paramètres optimaux de transformation vers l'espace de l'Institut neurologique de Montréal (INM). Ensuite, les images TEP de base et de suivi seront co-enregistrées sur l'IRM de base, normalisées spatialement à l'INM en utilisant cette transformation optimale et mises à l'échelle avec l'absorption grise cérébelleuse. Des cartes individuelles des changements annuels en pourcentage seront ensuite calculées. Ces cartes représenteront le calcul voxel du pourcentage de changement métabolique après l'ouverture de la BBB.

Les investigateurs pensent que l'essai clinique sera bien toléré par les patients puisque le taux d'effets indésirables locaux devrait être de 1 % puisque l'implantation du dispositif SonoCloud est extra durale (sans ouverture de la dure-mère). L'implantation est réalisée sous anesthésie locale en clinique externe.

Inconvénients et solution possible pour pallier les problèmes :

Parmi les inconvénients attendus, les enquêteurs devront être très vigilants pour les anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde (ARIA) dues à l'entrée soudaine d'anticorps endogènes dans le parenchyme cérébral des patients atteints de lésions prévalentes Aß et Tau. Si ces ARIA devaient se produire, une modification du protocole pourrait être conçue pour ajouter des stéroïdes, ou réduire l'intensité des ultrasons, ou prolonger le temps lors de chaque session d'ouverture, ou réduire le nombre de sessions d'ouverture de BBB, ou en dernier utiliser des médicaments immunosuppresseurs avant l'ouverture du BBB.

Il s'agit de la première étude au monde avec les moyens d'ouvrir la BHE de manière sûre, répétée et reproductive dans la MA, ou plus largement, dans toute maladie neurodégénérative. Il est à noter qu'il ne s'agit que d'une étude de phase I visant à démontrer la faisabilité de la technique dans une forme légère de MA. Si tel est le cas et même en l'absence d'effet positif sur les lésions et les symptômes, il sera alors possible de proposer de nouveaux projets visant à associer ces ouvertures de BHE sûres à des médicaments anti-MA. En fait, cette étude pourrait ouvrir la voie à d'autres voies de traitement de diverses maladies neurodégénératives qui partagent une accumulation cérébrale de protéines qui ne peuvent pas être facilement ciblées en cas d'intégrité de la BHE.