Открытие гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера (BOREAL1)

Задний план:

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием, от которого страдают 33 миллиона человек во всем мире. Если ничего не сделать для снижения заболеваемости на 1,8 миллиона пациентов в год, распространенность удвоится в ближайшие 20 лет.

Физиопатологически амилоидный каскад остается преобладающей гипотезой. В нем говорится, что дисбаланс между продукцией и клиренсом β-амилоидного пептида является движущей силой заболевания, приводящей к гиперфосфорилированию и накоплению тау-белка в нейронах в виде нейрофибриллярных клубков, нейродегенерации (синаптическая и нейрональная потеря) и когнитивным нарушениям. Снижение клиренса Aß может быть частично связано с прогрессирующей дисфункцией сосудов головного мозга и ГЭБ.

Новые наборы критериев диагностики БА были предложены для устранения низкой специфичности (70%) предыдущих, что могло быть одной из причин неудачи предыдущих клинических испытаний. Среди этих новых критериев биомаркеры спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и позитонно-эмиссионная томография (ПЭТ) с новыми лигандами амилоидных бляшек и, в последнее время, отложением тау являются индикаторами лежащей в основе гистопатологии заболевания, и их также можно использовать для оценки эффективности раннего вмешательства, поскольку они патологические в доклинической фазе БА, ее продромальной фазе.

Исследователи стремятся протестировать инновационную процедуру вскрытия ГЭБ, которая может резко снизить нагрузку на головной мозг пациентов с болезнью Альцгеймера и облегчить их симптоматику.

Научные/медицинские вопросы:

1) Какова переносимость LICU и устройства SonoCloud® у пациентов с легкой БА? 2) Каковы физиопатологические последствия вскрытия ГЭБ в ОНПН у этих пациентов, как это подтверждено ПЭТ-МРТ с амилоидом и 18ФДГ?

Цели:

Для первого клинического исследования фазы I в мире с использованием LICU при БА для многократного вскрытия ГЭБ.

Основная цель: оценить переносимость сеанса открытия ГЭБ у 5 пациентов с БА (запись нежелательных явлений, когнитивные и МРТ-оценки).

Сопутствующая основная цель: оценить влияние открытия ГЭБ на характерные поражения БА (Аβ и тау) с помощью визуализации ПЭТ-МРТ (снижение стандартизированного коэффициента поглощения (SUVR) после лечения по сравнению с до лечения в левой надмаргинальной извилине и левая (обработанная) и правая (необработанная) надмаргинальная извилина).

Вторичная цель: повысить когнитивные способности у пациентов с БА за счет повторного вскрытия ГЭБ в левой супрамаргинальной извилине.

Методы:

В исследование будут включены десять пациентов, страдающих БА легкой степени тяжести.

Протокол:

Семь вводных сеансов ГЭБ будут проводиться раз в два месяца с упором на левую супрамаргинальную извилину, корковую структуру, которая, как известно, поражается как амилоидными, так и тау-повреждениями на ранних стадиях развития заболевания. Все неблагоприятные события, вызванные самой операцией или LICU, будут зарегистрированы. Нагрузка амилоида ß и тау будет оцениваться с помощью ПЭТ-МРТ, которая позволяет четко оценить тонкие изменения в SUVR с учетом локо-регионарной специфичности коры (толщина коры). Анализ ПЭТ-изображения.

Средние стандартные отношения значений поглощения (SUVR) будут рассчитываться с активностью серого вещества мозжечка в качестве эталона в интересующих объемах. Затем поглощение вокселей будет разделено на это эталонное значение, чтобы получить карты SUVR. Изображения ПЭТ будут скорректированы с учетом эффекта движения и частичного объема благодаря одновременному получению МРТ. Для анализа продольных данных ПЭТ каждая последующая Т1-взвешенная МРТ будет совместно зарегистрирована с исходной МРТ, а внутрисубъектное шаблонное изображение будет рассчитано путем усреднения совместно зарегистрированных Т1-взвешенных изображений. Это среднее изображение будет использоваться для расчета оптимальных параметров преобразования в пространство Монреальского неврологического института (MNI). Затем исходные и последующие ПЭТ-изображения будут совместно зарегистрированы с исходными МРТ, пространственно нормализованы к MNI с использованием этого оптимального преобразования и масштабированы с поглощением серого мозжечка. Затем будут рассчитаны карты индивидуальных процентных годовых изменений. Эти карты будут представлять воксельный расчет процентного метаболического изменения после открытия ГЭБ.

Исследователи считают, что клиническое испытание будет хорошо переноситься пациентами, поскольку ожидается, что частота местных нежелательных явлений составит 1%, поскольку имплантация устройства SonoCloud является экстрадуральной (без вскрытия твердой мозговой оболочки). Имплантация проводится под местной анестезией амбулаторно.

Недостатки и возможное решение для преодоления проблем:

Среди ожидаемых недостатков исследователи должны будут проявлять большую бдительность в отношении связанных с амилоидом аномалий визуализации (ARIA) из-за внезапного проникновения эндогенных антител в паренхиму головного мозга пациентов с преобладающими поражениями Aβ и Tau. Если эти ВСС должны были произойти, можно было бы разработать поправку к протоколу, чтобы добавить стероиды, или уменьшить интенсивность ультразвука, или увеличить время во время каждого сеанса открытия, или уменьшить количество сеансов открытия ГЭБ, или в последний раз использовать иммунодепрессанты перед вскрытием. из БББ.

Это первое в мире исследование, позволяющее безопасно, многократно и репродуктивно открывать ГЭБ при БА или, в более широком смысле, при любом нейродегенеративном заболевании. Следует отметить, что это только фаза I исследования, целью которого является демонстрация применимости метода при легкой форме болезни Альцгеймера. Если это так и даже при отсутствии положительного эффекта на поражения и симптомы, тогда можно будет предложить новые проекты, направленные на связывание этих безопасных открытий ГЭБ с препаратами против БА. Фактически, это исследование может проложить путь к дальнейшим направлениям лечения различных нейродегенеративных заболеваний, связанных с накоплением в мозге белков, которые не могут быть легко нацелены в случае целостности ГЭБ.