Abertura da barreira hematoencefálica na doença de Alzheimer (BOREAL1)

Fundo:

A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais prevalente totalizando 33 milhões de pacientes em todo o mundo. Se nada for feito para diminuir a incidência de 1,8 milhão de pacientes/ano, a prevalência dobrará nos próximos 20 anos.

Fisiopatologicamente, a cascata amiloide continua sendo a hipótese predominante. Afirma que um desequilíbrio entre a produção e a depuração do peptídeo ß-amilóide é o evento impulsionador da doença, levando à hiperfosforilação da Tau e acúmulo nos neurônios como emaranhados neurofibrilares, neurodegeneração (perda sináptica e neuronal) e comprometimento cognitivo. A diminuição da depuração de Aß pode estar parcialmente ligada a uma disfunção progressiva da vasculatura cerebral e da BHE.

Novos conjuntos de critérios diagnósticos para DA foram propostos para atender à baixa especificidade (70%) dos anteriores, o que poderia ser uma das causas do insucesso de ensaios clínicos anteriores. Entre esses novos critérios, os biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) e a tomografia por emissão de positons (PET) com novos ligantes de placas amilóides e, mais recentemente, a deposição de tau são indicadores da histopatologia subjacente da doença e também podem ser usados ​​para avaliar a eficácia da intervenção precoce como eles são patológicos na fase pré-clínica da DA, sua fase prodrômica.

os investigadores pretendem testar um procedimento inovador de abertura de BBB que poderia diminuir drasticamente a carga de lesão cerebral de pacientes com DA e aliviar sua sintomatologia.

Questões científicas/médicas:

1) Qual é a tolerância da LICU e do dispositivo SonoCloud® em uma população de pacientes com DA leve? 2) Qual é o impacto fisiopatológico da abertura da LICU BBB nesses pacientes, conforme afirmado por amilóide e 18FDG PET-MRI?

Objetivos.

Para o primeiro ensaio clínico de fase I no mundo usando LICU na DA para abrir repetidamente o BBB.

Objetivo primário: Avaliar a tolerância da sessão de abertura da BHE em 5 pacientes com DA (registro de eventos adversos, avaliação cognitiva e ressonância magnética).

Objetivo co-primário: Avaliar o impacto da abertura da BHE nas lesões marcantes da DA (Aß & Tau) por meio de imagens PET-MRI (diminuição da taxa de captação padronizada (SUVR) após vs. antes do tratamento no giro supramarginal esquerdo e giro supramarginal esquerdo (tratado) vs. direito (não tratado).

Objetivo secundário: aumentar o desempenho cognitivo em pacientes com DA por meio da abertura repetida da BHE no giro supramarginal esquerdo

Métodos :

Dez pacientes que sofrem de DA leve serão incluídos no estudo.

Protocolo:

Sete sessões de abertura da BHE serão realizadas bimestralmente com foco no giro supramarginal esquerdo, uma estrutura cortical conhecida por ser afetada por lesões amiloides e tau no início da evolução da doença. Todos os eventos adversos induzidos pela própria cirurgia ou pela UTIL serão registrados. A carga de lesão amilóide ß e Tau será avaliada beneficiando do PET-MRI que permite avaliar claramente as alterações finas no SUVR tendo em conta a especificidade cortical locorregional (espessura cortical). Análise de imagens PET.

As Razões Médias de Valores de Captação Padrão (SUVR) serão calculadas com a atividade da substância cinzenta cerebelar como referência em volumes de interesse. A captação por Voxel será então dividida por este valor de referência para obter os mapas SUVR. As imagens PET serão corrigidas para movimento e efeito de volume parcial graças à aquisição simultânea de ressonância magnética. Para analisar os dados longitudinais de PET, cada ressonância magnética ponderada em T1 de acompanhamento será co-registrada com a ressonância magnética de linha de base, e uma imagem modelo dentro do sujeito será calculada pela média das imagens ponderadas em T1 co-registradas. Esta imagem média será usada para calcular os parâmetros de transformação ideais para o espaço do Montreal Neurological Institute (MNI). Em seguida, as imagens PET de linha de base e de acompanhamento serão co-registradas para a linha de base MRI, espacialmente normalizadas para MNI usando essa transformação ideal e dimensionadas com captação de cinza cerebelar. Mapas individuais de mudanças anuais percentuais serão então calculados. Esses mapas representarão o cálculo voxel da porcentagem de alteração metabólica após a abertura da BBB.

Os investigadores acreditam que o ensaio clínico será bem tolerado pelos pacientes, pois a taxa de eventos adversos locais deve ser de 1%, uma vez que a implantação do dispositivo SonoCloud é extra dural (sem abertura da dura). A implantação é realizada sob anestesia local de forma ambulatorial.

Desvantagens e possível solução para superar os problemas:

Entre as desvantagens esperadas, os investigadores terão que estar muito vigilantes para anomalias de imagem relacionadas à amilóide (ARIAs) devido à entrada repentina de anticorpos endógenos no parênquima cerebral de pacientes com lesões prevalentes de Aß e Tau. Se essas ARIAs acontecessem, uma alteração do protocolo poderia ser planejada para adicionar esteróides, ou reduzir a intensidade do ultrassom, ou estender o tempo durante cada sessão de abertura, ou reduzir o número de sessões de abertura da BBB, ou no último uso de drogas imunossupressoras antes da abertura do BBB.

Este é o primeiro estudo em todo o mundo com os meios para abrir a BHE de forma segura, repetida e reprodutiva na DA, ou mais amplamente, em qualquer doença neurodegenerativa. É importante considerar que se trata apenas de um estudo de fase I com o objetivo de demonstrar a viabilidade da técnica em uma forma leve de DA. Se assim for e mesmo na ausência de efeito positivo sobre as lesões e sintomas, então será possível propor novos projetos visando associar essa abertura segura da BHE aos medicamentos anti-AD. Na verdade, este estudo pode abrir caminho para outros locais de tratamento de várias doenças neurodegenerativas que compartilham um acúmulo cerebral de proteínas que não podem ser prontamente direcionadas no caso de integridade da BBB.