Öffnung der Blut-Hirn-Schranke bei Alzheimer-Krankheit (BOREAL1)

Hintergrund:

Die Alzheimer-Krankheit ist die am weitesten verbreitete neurodegenerative Erkrankung mit insgesamt 33 Millionen Patienten weltweit. Wenn nichts unternommen wird, um die Inzidenz von 1,8 Millionen Patienten/Jahr zu verringern, wird sich die Prävalenz in den nächsten 20 Jahren verdoppeln.

Physiopathologisch bleibt die Amyloidkaskade die vorherrschende Hypothese. Es besagt, dass ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Clearance des ß-Amyloid-Peptids das treibende Ereignis der Krankheit ist, was zu Tau-Hyperphosphorylierung und Akkumulation in Neuronen als neurofibrilläre Verwicklungen, Neurodegeneration (synaptischer und neuronaler Verlust) und kognitive Beeinträchtigung führt. Die verringerte Clearance von Aß könnte teilweise mit einer fortschreitenden Dysfunktion des Gehirngefäßsystems und der BBB in Verbindung gebracht werden.

Neue Sätze von Diagnosekriterien für AD wurden vorgeschlagen, um die geringe Spezifität (70 %) der vorherigen anzugehen, die eine der Ursachen für das Scheitern früherer klinischer Studien sein könnte. Unter diesen neuen Kriterien sind Biomarker der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und die Positions-Emissions-Tomographie (PET) mit neuen Liganden von Amyloid-Plaques und in jüngerer Zeit Tau-Ablagerungen Indikatoren für die zugrunde liegende Histopathologie der Krankheit und können auch verwendet werden, um die Wirksamkeit von Frühinterventionen zu bewerten sie sind in der präklinischen Phase der AD, ihrer prodromalen Phase, pathologisch.

Ziel der Forscher ist es, ein innovatives BBB-Öffnungsverfahren zu testen, das die Hirnläsionslast von AD-Patienten drastisch verringern und ihre Symptome lindern könnte.

Wissenschaftliche/medizinische Fragen:

1) Wie ist die Verträglichkeit von LICU und dem SonoCloud®-Gerät bei einer Population von Patienten mit leichter AD? 2) Was sind die physiopathologischen Auswirkungen der LICU-BHS-Öffnung bei diesen Patienten, wie durch Amyloid und 18FDG-PET-MRT bestätigt?

Ziele:

Für die weltweit erste klinische Studie der Phase I, bei der LICU bei AD verwendet wird, um die BBB wiederholt zu öffnen.

Primäres Ziel: Bewertung der Verträglichkeit der BBB-Eröffnungssitzung bei 5 AD-Patienten (Aufzeichnung von unerwünschten Ereignissen, kognitive und MRT-Bewertungen).

Co-primäres Ziel: Bewertung der Auswirkungen der BBB-Öffnung auf die charakteristischen Läsionen von AD (Aß & Tau) durch PET-MRT-Bildgebung (Abnahme des standardisierten Uptake-Value-Ratio (SUVR) nach vs. vor der Behandlung im linken supramarginalen Gyrus und linker (behandelter) vs. rechter (unbehandelter) supramarginaler Gyrus).

Sekundäres Ziel: Steigerung der kognitiven Leistung bei AD-Patienten durch die wiederholte Öffnung der BBB im linken supramarginalen Gyrus

Methoden :

Zehn Patienten mit leichter AD werden in die Studie aufgenommen.

Protokoll :

Alle zwei Monate werden sieben BBB-Eröffnungssitzungen durchgeführt, die sich auf den linken supramarginalen Gyrus konzentrieren, eine kortikale Struktur, von der bekannt ist, dass sie früh während der Entwicklung der Krankheit sowohl von Amyloid- als auch von Tau-Läsionen betroffen ist. Alle unerwünschten Ereignisse, die durch die Operation selbst oder durch die LICU verursacht werden, werden aufgezeichnet. Die Amyloid-ß- und Tau-Läsionsbelastung wird anhand der PET-MRT bewertet, die es ermöglicht, feine Veränderungen der SUVR unter Berücksichtigung der lokoregionalen kortikalen Spezifität (kortikale Dicke) klar zu bewerten. PET-Bildanalyse.

Die Verhältnisse der mittleren Standardaufnahmewerte (SUVR) werden mit der Aktivität der zerebellären grauen Substanz als Referenz in interessierenden Volumina berechnet. Die voxelweise Aufnahme wird dann durch diesen Referenzwert geteilt, um SUVR-Karten zu erhalten. PET-Bilder werden dank simultaner MRT-Akquisition hinsichtlich Bewegung und Teilvolumeneffekt korrigiert. Um die PET-Längsschnittdaten zu analysieren, wird jede T1-gewichtete Nachsorge-MRT mit der Basis-MRT koregistriert, und ein Vorlagenbild innerhalb des Subjekts wird durch Mittelung der koregistrierten T1-gewichteten Bilder berechnet. Dieses Durchschnittsbild wird verwendet, um optimale Transformationsparameter zum Raum des Montreal Neurological Institute (MNI) zu berechnen. Als nächstes werden Basislinien- und Follow-up-PET-Bilder mit der Basislinien-MRT koregistriert, unter Verwendung dieser optimalen Transformation räumlich auf MNI normalisiert und mit der Grauaufnahme des Kleinhirns skaliert. Anschließend werden individuelle prozentuale jährliche Veränderungskarten berechnet. Diese Karten werden die voxelweise Berechnung der prozentualen metabolischen Veränderung nach der BBB-Öffnung darstellen.

Die Prüfärzte gehen davon aus, dass die klinische Studie von den Patienten gut vertragen wird, da die Rate der lokalen Nebenwirkungen voraussichtlich 1 % beträgt, da das SonoCloud-Gerät extra dural implantiert wird (ohne Öffnung der Dura). Die Implantation erfolgt ambulant unter örtlicher Betäubung.

Nachteile und mögliche Lösungen zur Überwindung der Probleme:

Neben den erwarteten Nachteilen müssen die Ermittler aufgrund des plötzlichen Eindringens endogener Antikörper in das Gehirnparenchym von Patienten mit vorherrschenden Aß- und Tau-Läsionen sehr wachsam auf Amyloid-bezogene Bildgebungsanomalien (ARIAs) sein. Wenn diese ARIAs stattfinden sollten, könnte eine Änderung des Protokolls entwickelt werden, um Steroide hinzuzufügen oder die Ultraschallintensität zu reduzieren oder die Zeit während jeder Eröffnungssitzung zu verlängern oder die Anzahl der BBB-Eröffnungssitzungen zu reduzieren oder zuletzt immunsuppressive Medikamente vor der Eröffnung zu verwenden der BBB.

Dies ist die weltweit erste Studie mit den Mitteln, die BBB bei AD oder allgemeiner bei jeder neurodegenerativen Erkrankung sicher, wiederholt und reproduktiv zu öffnen. Es ist bemerkenswert zu berücksichtigen, dass es sich nur um eine Phase-I-Studie handelt, die darauf abzielt, die Machbarkeit der Technik bei einer milden Form von AD zu demonstrieren. Wenn dies der Fall ist und selbst wenn keine positive Wirkung auf die Läsionen und Symptome vorliegt, können neue Projekte vorgeschlagen werden, die darauf abzielen, diese sichere Öffnung der BHS mit Anti-AD-Medikamenten in Verbindung zu bringen. Tatsächlich könnte diese Studie den Weg für weitere Behandlungsmöglichkeiten verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen ebnen, die eine Anhäufung von Proteinen im Gehirn gemeinsam haben, die im Falle einer BBB-Integrität nicht ohne weiteres angegriffen werden können.