Otwarcie bariery krew-mózg w chorobie Alzheimera (BOREAL1)

Tło:

Choroba Alzheimera jest najbardziej rozpowszechnioną chorobą neurodegeneracyjną, na którą choruje łącznie 33 miliony pacjentów na całym świecie. Jeśli nic nie zostanie zrobione, aby zmniejszyć częstość występowania o 1,8 miliona pacjentów rocznie, częstość występowania podwoi się w ciągu następnych 20 lat.

Fizjopatologicznie dominującą hipotezą pozostaje kaskada amyloidu. Stwierdza, że ​​brak równowagi między produkcją a klirensem peptydu β-amyloidu jest zdarzeniem napędowym choroby, prowadzącym do hiperfosforylacji Tau i gromadzenia się w neuronach w postaci splątków neurofibrylarnych, neurodegeneracji (utrata synaptyczna i neuronalna) oraz upośledzenia funkcji poznawczych. Zmniejszony klirens Aβ może być częściowo związany z postępującą dysfunkcją układu naczyniowego mózgu i BBB.

Zaproponowano nowe zestawy kryteriów rozpoznania AD, aby rozwiązać problem niskiej specyficzności (70%) poprzednich kryteriów, która mogła być jedną z przyczyn niepowodzenia poprzednich badań klinicznych. Wśród tych nowych kryteriów biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i pozytonowa tomografia emisyjna (PET) z nowymi ligandami blaszek amyloidowych i ostatnio odkładaniem tau są wskaźnikami histopatologii leżącej u podstaw choroby i mogą być również wykorzystywane do oceny skuteczności wczesnej interwencji jako są patologiczne w fazie przedklinicznej AD, jej fazie prodromalnej.

badacze zamierzają przetestować innowacyjną procedurę otwierania BBB, która mogłaby drastycznie zmniejszyć liczbę zmian w mózgu pacjentów z AD i złagodzić ich symptomatologię.

Pytania naukowe/medyczne:

1) Jaka jest tolerancja LICU i urządzenia SonoCloud® w populacji pacjentów z łagodnym AZS? 2) Jaki jest fizjopatologiczny wpływ otwarcia BBB LICU u tych pacjentów, co stwierdzono na podstawie amyloidu i 18FDG PET-MRI?

Cele:

Za pierwszą fazę I badania klinicznego na świecie z wykorzystaniem LICU w AD do wielokrotnego otwierania BBB.

Główny cel: Ocena tolerancji sesji otwarcia BBB u 5 pacjentów AD (rejestracja zdarzeń niepożądanych, ocena funkcji poznawczych i MRI).

Cel równorzędny: Ocena wpływu otwarcia BBB na charakterystyczne zmiany AD (Aß i Tau) za pomocą obrazowania PET-MRI (zmniejszenie wskaźnika standaryzowanej wartości wychwytu (SUVR) po vs. przed leczeniem w lewym zakręcie nadbrzeżnym i lewy (leczony) vs. prawy (nieleczony) zakręt nadbrzeżny).

Cel drugorzędny: zwiększenie sprawności poznawczej u pacjentów z AD poprzez wielokrotne otwieranie BBB w lewym zakręcie nadbrzeżnym

Metody:

Do badania zostanie włączonych dziesięciu pacjentów cierpiących na łagodną AD.

Protokół :

Siedem sesji otwierających BBB będzie przeprowadzanych co dwa miesiące, koncentrując się na lewym zakręcie nadbrzeżnym, strukturze korowej, o której wiadomo, że na wczesnym etapie ewolucji choroby wpływa zarówno na zmiany amyloidowe, jak i tau. Wszystkie zdarzenia niepożądane wywołane samą operacją lub przez LICU zostaną zarejestrowane. Obciążenie uszkodzeniami amyloidu ß i Tau zostanie ocenione z wykorzystaniem PET-MRI, które pozwala jednoznacznie ocenić drobne zmiany w SUVR, biorąc pod uwagę loco-regionalną specyficzność kory (grubość kory). Analiza obrazu PET.

Średnie współczynniki standardowych wartości wychwytu (SUVR) zostaną obliczone na podstawie aktywności istoty szarej móżdżku jako odniesienia w objętościach będących przedmiotem zainteresowania. Wychwyt wokselowy zostanie następnie podzielony przez tę wartość odniesienia, aby uzyskać mapy SUVR. Obrazy PET będą korygowane pod kątem ruchu i efektu częściowej objętości dzięki jednoczesnej akwizycji MRI. Aby przeanalizować podłużne dane PET, każdy kolejny MRI zależny od T1-zależnego będzie współrejestrowany z podstawowym MRI, a obraz szablonu wewnątrzobiektowego zostanie obliczony poprzez uśrednienie współzarejestrowanych obrazów zależnych od T1. Ten średni obraz zostanie wykorzystany do obliczenia optymalnych parametrów transformacji do przestrzeni Montreal Neurological Institute (MNI). Następnie, wyjściowe i kontrolne obrazy PET zostaną wspólnie zarejestrowane z wyjściowym MRI, znormalizowane przestrzennie do MNI przy użyciu tej optymalnej transformacji i przeskalowane z wychwytem szarości móżdżku. Następnie zostaną obliczone indywidualne mapy zmian procentowych rocznych. Te mapy będą reprezentować obliczenia wokselowe procentowej zmiany metabolicznej po otwarciu BBB.

Badacze uważają, że badanie kliniczne będzie dobrze tolerowane przez pacjentów, ponieważ oczekuje się, że odsetek miejscowych zdarzeń niepożądanych wyniesie 1%, ponieważ implantacja urządzenia SonoCloud odbywa się poza oponą twardą (bez otwierania opony twardej). Implantację przeprowadza się w znieczuleniu miejscowym w warunkach pozaklinicznych.

Wady i możliwe rozwiązania w celu przezwyciężenia problemów:

Wśród spodziewanych wad badacze będą musieli być bardzo czujni w przypadku anomalii obrazowania związanych z amyloidem (ARIA) z powodu nagłego wejścia endogennych przeciwciał do miąższu mózgu pacjentów z dominującymi zmianami Aß i Tau. Gdyby takie ARIA miały miejsce, można by opracować poprawkę do protokołu w celu dodania sterydów lub zmniejszenia intensywności ultradźwięków lub wydłużenia czasu podczas każdej sesji otwarcia lub zmniejszenia liczby sesji otwarcia BBB lub ostatniego użycia leków immunosupresyjnych przed otwarciem z BBB.

Jest to pierwsze badanie na świecie, w którym można bezpiecznie, wielokrotnie i reprodukcyjnie otwierać BBB w AD lub szerzej w dowolnej chorobie neurodegeneracyjnej. Warto zauważyć, że jest to tylko badanie fazy I, którego celem jest wykazanie wykonalności tej techniki w łagodnej postaci AZS. W takim przypadku i nawet przy braku pozytywnego wpływu na zmiany chorobowe i objawy, możliwe będzie zaproponowanie nowych projektów mających na celu powiązanie tych bezpiecznych otworów BBB z lekami przeciw AD. W rzeczywistości badanie to może utorować drogę do dalszych miejsc leczenia różnych chorób neurodegeneracyjnych, które dzielą nagromadzenie białek w mózgu, które nie mogą być łatwo ukierunkowane w przypadku integralności BBB.