A vér-agy gát megnyílása az Alzheimer-kórban (BOREAL1)

Háttér:

Az Alzheimer-kór a legelterjedtebb neurodegeneratív betegség, amely világszerte 33 millió beteget érint. Ha nem teszünk semmit az évi 1,8 millió beteg incidenciájának csökkentése érdekében, a prevalencia megduplázódik a következő 20 évben.

Fiziopatológiailag továbbra is az amiloid kaszkád az uralkodó hipotézis. Azt állítja, hogy a ß-amiloid peptid termelése és kiürülése közötti egyensúlyhiány a betegség hajtóereje, ami Tau-hiperfoszforilációhoz és neurofibrilláris gubancok formájában felhalmozódó neuronokhoz, neurodegenerációhoz (szinaptikus és neuronális veszteség) és kognitív károsodáshoz vezet. Az Aß csökkent clearance-e részben az agyi érrendszer és a BBB progresszív diszfunkciójához köthető.

Az AD diagnózisának új kritériumrendszerét javasolták a korábbiak alacsony specificitásának (70%) kezelésére, amely a korábbi klinikai vizsgálatok sikertelenségének egyik oka lehet. Ezen új kritériumok közül az agy-gerincvelői folyadék (CSF) biomarkerek és az amiloid plakkok új ligandjait tartalmazó pozícióemissziós tomográfia (PET), illetve újabban a tau-lerakódás a betegség mögöttes hisztopatológiájának indikátorai, és felhasználhatók a korai beavatkozás hatékonyságának értékelésére is. kórosak az AD preklinikai fázisában, prodromális fázisában.

A kutatók célja egy olyan innovatív BBB nyitási eljárás tesztelése, amely drasztikusan csökkentheti az AD-betegek agyi elváltozásainak terhelését és enyhítheti a tüneteket.

Tudományos/orvosi kérdések:

1) Milyen a LICU és a SonoCloud® készülék toleranciája az enyhe AD-s betegek populációjában? 2) Milyen fiziopatológiai hatásai vannak a LICU BBB megnyílásának ezekben a betegekben az amiloid és a 18FDG PET-MRI alapján?

Célok:

A világon az első fázis I. klinikai vizsgálatához LICU-t használva AD-ben a BBB ismételt megnyitásához.

Elsődleges cél: A BBB nyitó ülésének toleranciájának értékelése 5 AD-betegben (Nemkívánatos események rögzítése, kognitív és MRI értékelések).

Elsődleges társcél: A BBB megnyílásának az AD (Aß és Tau) jellegzetes lézióira gyakorolt ​​hatásának felmérése PET-MRI képalkotás segítségével (a standardizált felvételi érték arány (SUVR) csökkenése a kezelés után a kezelés előtt a bal szupramarginális gyrusban, ill. bal (kezelt) vs. jobb (kezeletlen) szupramarginális gyrus).

Másodlagos cél: a kognitív teljesítmény növelése AD-betegekben a BBB ismételt megnyitásával a bal szupramarginális gyrusban

Módszerek:

Tíz enyhe AD-ben szenvedő beteget vonnak be a vizsgálatba.

Protokoll:

Hét BBB nyitó ülést hajtanak végre kéthavonta, a bal szupramarginális gyrusra összpontosítva, egy olyan kérgi struktúrára, amelyről ismert, hogy a betegség kialakulásának korai szakaszában mind az amiloid, mind a tau elváltozások érintettek. Minden nemkívánatos esemény, amelyet maga a műtét vagy a LICU indukált, rögzítésre kerül. Az amiloid ß és Tau lézióterhelést a PET-MRI segítségével értékelik, amely lehetővé teszi a SUVR finom változásainak egyértelmű értékelését, figyelembe véve a loko-regionális kérgi specifitást (kérgi vastagságot). PET képelemzés.

Az átlagos standard felvételi értékek arányát (SUVR) a kisagyi szürkeállomány aktivitásával számítják ki referenciaként a vizsgált térfogatokban. A voxelenkénti felvételt ezután elosztjuk ezzel a referenciaértékkel, hogy megkapjuk a SUVR térképeket. Az egyidejű MRI felvételnek köszönhetően a PET-képek korrigálásra kerülnek a mozgás és a részleges térfogathatás szempontjából. A longitudinális PET-adatok elemzéséhez minden egyes követési T1-súlyozott MRI-t társregisztrálnak az alapvonal MRI-vel, és egy alanyon belüli sablonképet számítanak ki az alapregiszter T1-súlyozott képek átlagolásával. Ezt az átlagos képet fogják használni az optimális transzformációs paraméterek kiszámításához a Montreal Neurological Institute (MNI) térbe. Ezután az alapvonali és a nyomon követett PET-képeket az alapvonal MRI-vel együtt regisztrálják, ezzel az optimális transzformációval térben normalizálják az MNI-re, és méretezik a kisagyi szürke felvétellel. Ezután az egyes százalékos éves változások térképeket számítják ki. Ezek a térképek a BBB nyitását követő százalékos metabolikus változás voxelenkénti kiszámítását mutatják.

A kutatók úgy vélik, hogy a klinikai vizsgálatot a betegek jól tolerálják, mivel a helyi nemkívánatos események aránya várhatóan 1% lesz, mivel a SonoCloud készülék beültetése extra Duralis (duranyílás nélkül). A beültetést helyi érzéstelenítésben, klinikailag végezzük.

Hátrányok és lehetséges megoldások a problémák leküzdésére:

A várható hátrányok közé tartozik, hogy a kutatóknak nagyon ébernek kell lenniük az amiloiddal kapcsolatos képalkotó anomáliák (ARIA) tekintetében, mivel az endogén antitestek hirtelen bejutnak az Aß- és Tau-elváltozásokban szenvedő betegek agyi parenchymájába. Ha ezek az ARIA-k előfordulnának, a protokoll módosítását szteroidok hozzáadásával, vagy az ultrahang intenzitásának csökkentésével, vagy az egyes nyitási szakaszok időtartamának meghosszabbításával, vagy a BBB nyitási szakaszok számának csökkentésével, vagy a nyitás előtti utolsó használatban lévő immunszuppresszív szerek csökkentésével. a BBB.

Ez az első olyan tanulmány világszerte, amely a BBB biztonságos, ismételt és reproduktív módon történő megnyitását célozza meg AD, vagy tágabb értelemben bármely neurodegeneratív betegségben. Érdemes megjegyezni, hogy ez csak egy I. fázisú tanulmány, amelynek célja a technika megvalósíthatóságának bemutatása az AD enyhe formájában. Ha ez a helyzet, és még a léziókra és tünetekre gyakorolt ​​pozitív hatás hiányában is, akkor lehetőség nyílik új projektek javaslattételére, amelyek célja, hogy ezeket a biztonságos BBB-nyitásokat az AD-ellenes gyógyszerekkel társítsák. Valójában ez a tanulmány kikövezheti az utat a különböző neurodegeneratív betegségek további kezelési helyszínei számára, amelyekben olyan fehérjék halmozódnak fel az agyban, amelyek BBB integritása esetén nem könnyen célozhatók.