Veri-aivoesteen avautuminen Alzheimerin taudissa (BOREAL1)

Tausta:

Alzheimerin tauti on yleisin neurodegeneratiivinen sairaus, jolla on kaikkiaan 33 miljoonaa potilasta maailmanlaajuisesti. Jos mitään ei tehdä 1,8 miljoonan potilaan/vuosi ilmaantuvuuden vähentämiseksi, esiintyvyys kaksinkertaistuu seuraavien 20 vuoden aikana.

Fysiopatologisesti amyloidikaskadi on edelleen vallitseva hypoteesi. Siinä todetaan, että epätasapaino ß-amyloidipeptidin tuotannon ja puhdistuman välillä on taudin liikkeellepaneva tapahtuma, mikä johtaa Taun hyperfosforylaatioon ja kerääntymiseen hermosäikeisiin, hermosolujen rappeutumiseen (synaptinen ja hermosolujen menetys) ja kognitiiviseen heikkenemiseen. Aß:n vähentynyt puhdistuma voi osittain liittyä aivojen verisuonten ja BBB:n etenevään toimintahäiriöön.

Uusia AD:n diagnoosikriteerejä on ehdotettu korjaamaan aiempien kriteerien alhainen spesifisyys (70 %), mikä saattaa olla yksi aiempien kliinisten tutkimusten epäonnistumisen syistä. Näistä uusista kriteereistä aivo-selkäydinnesteen (CSF) biomarkkerit ja positoniemissiotomografia (PET), jossa on uusia amyloidiplakkien ligandeja ja viime aikoina tau-kertymä, ovat indikaattoreita taudin taustalla olevasta histopatologiasta, ja niitä voidaan käyttää myös varhaisen intervention tehokkuuden arvioimiseen. ne ovat patologisia AD:n prekliinisessä vaiheessa, sen prodromaalisessa vaiheessa.

tutkijat pyrkivät testaamaan innovatiivista BBB-avausmenetelmää, joka voisi vähentää merkittävästi AD-potilaiden aivovauriokuormitusta ja lievittää heidän oireitaan.

Tieteelliset/lääketieteelliset kysymykset:

1) Mikä on LICU:n ja SonoCloud®-laitteen sietokyky potilailla, joilla on lievä AD? 2) Mikä on LICU BBB:n avautumisen fysiopatologinen vaikutus näillä potilailla amyloidin ja 18FDG PET-MRI:n mukaan?

Tavoitteet:

Ensimmäisen vaiheen I kliiniseen tutkimukseen maailmassa käyttämällä LICU:ta AD:n avaamiseksi toistuvasti BBB:tä.

Ensisijainen tavoite: Arvioida BBB:n avausistunnon sietokyky 5 AD-potilaalla (haittatapahtumien tallennus, kognitiiviset ja MRI-arvioinnit).

Yhteinen ensisijainen tavoite: Arvioida BBB:n avautumisen vaikutus AD:n tunnusmerkkeihin (Aß & Tau) PET-MRI-kuvauksen avulla (standardoidun sisäänottoarvosuhteen (SUVR) lasku hoidon jälkeen vs. ennen hoitoa vasemmassa supramarginaalisessa gyrus- ja vasen (käsitelty) vs. oikea (käsittelemätön) supramarginaalinen gyrus).

Toissijainen tavoite: parantaa AD-potilaiden kognitiivista suorituskykyä avaamalla toistuvasti vasemman supramarginaalisen gyrusen BBB

Menetelmät:

Tutkimukseen otetaan mukaan kymmenen potilasta, jotka kärsivät lievästä AD:sta.

Protokolla:

Seitsemän BBB:n avausistuntoa suoritetaan kahden kuukauden välein keskittyen vasempaan supramarginaaliseen gyrusseen, aivokuoren rakenteeseen, johon tiedetään vaikuttavan sekä amyloidi- että tau-leesiot taudin evoluution varhaisessa vaiheessa. Kaikki itse leikkauksen tai LICU:n aiheuttamat haittatapahtumat kirjataan. Amyloidi ß- ja Tau-leesiokuormitus arvioidaan hyödyntäen PET-MRI:tä, jonka avulla voidaan selkeästi arvioida hienoja muutoksia SUVR:ssä ottaen huomioon paikallis-alueellinen aivokuoren spesifisyys (kortikaalinen paksuus). PET-kuvaanalyysi.

Keskimääräiset vakioottoarvot (SUVR) lasketaan käyttämällä pikkuaivojen harmaa-aineen aktiivisuutta vertailukohteena kiinnostavissa määrissä. Voxelikohtainen otto jaetaan sitten tällä viitearvolla SUVR-karttojen saamiseksi. PET-kuvia korjataan liikkeen ja osittaisen tilavuuden suhteen samanaikaisen MRI-kuvauksen ansiosta. Pitkittäisten PET-tietojen analysoimiseksi jokainen seuranta-T1-painotettu MRI rekisteröidään perus-MRI:n kanssa, ja subjektin sisäinen mallikuva lasketaan laskemalla keskiarvo rekisteröidyistä T1-painotetuista kuvista. Tätä keskimääräistä kuvaa käytetään optimaalisten muunnosparametrien laskemiseen Montrealin neurologisen instituutin (MNI) tilaan. Seuraavaksi perus- ja seuranta-PET-kuvat rekisteröidään perusviivan MRI:n kanssa, normalisoidaan spatiaalisesti MNI:ksi käyttämällä tätä optimaalista transformaatiota ja skaalataan pikkuaivojen harmaan oton mukaan. Tämän jälkeen lasketaan yksittäiset prosentuaaliset vuosimuutoskartat. Nämä kartat edustavat vokselikohtaista laskelmaa prosentuaalisesta metabolisesta muutoksesta BBB:n avautumisen jälkeen.

Tutkijat uskovat, että potilaat sietävät kliinistä tutkimusta hyvin, koska paikallisten haittatapahtumien määrän odotetaan olevan 1 %, koska SonoCloud-laitteen implantaatio on ekstraduraali (ilman kovakalvon avautumista). Implantaatio suoritetaan paikallispuudutuksessa ulkokliinisesti.

Haitat ja mahdollinen ratkaisu ongelmien ratkaisemiseen:

Odotettavissa olevista haitoista tutkijoiden on oltava erittäin valppaita amyloidiin liittyvien kuvantamispoikkeamien (ARIA) varalta, koska endogeeniset vasta-aineet pääsevät äkillisesti Aß- ja Tau-leesioita sairastavien potilaiden aivoparenkyymiin. Jos näitä ARIA-tapahtumia tapahtuisi, protokollaa voitaisiin muuttaa lisäämällä steroideja, vähentämään ultraäänen intensiteettiä tai pidentämään aikaa jokaisen avausistunnon aikana, tai vähentämään BBB-avausistuntojen määrää tai viimeisessä käytössä immunosuppressiivisia lääkkeitä ennen avaamista. BBB:stä.

Tämä on ensimmäinen tutkimus maailmanlaajuisesti, jolla on keinot avata BBB turvallisesti, toistuvasti ja lisääntymiskykyisesti AD:ssa tai laajemmin missä tahansa neurodegeneratiivisessa sairaudessa. On huomionarvoista, että kyseessä on vain I vaiheen tutkimus, jonka tarkoituksena on osoittaa tekniikan toteutettavuus AD:n lievässä muodossa. Jos näin on, ja jopa ilman positiivista vaikutusta leesioihin ja oireisiin, on mahdollista ehdottaa uusia hankkeita, joilla pyritään yhdistämään nämä turvalliset BBB-aukot anti-AD-lääkkeisiin. Itse asiassa tämä tutkimus voisi tasoittaa tietä erilaisten hermostoa rappeutuvien sairauksien lisähoitopaikoille, joissa on yhteistä aivoihin kertyvää proteiineja, joita ei voida helposti kohdistaa BBB:n eheyden tapauksessa.