Apertura della barriera ematoencefalica nella malattia di Alzheimer (BOREAL1)

Sfondo:

La malattia di Alzheimer è la malattia neurodegenerativa più diffusa con un totale di 33 milioni di pazienti in tutto il mondo. Se non si fa nulla per diminuire l'incidenza di 1,8 milioni di pazienti/anno, la prevalenza raddoppierà nei prossimi 20 anni.

Fisiopatologicamente, la cascata amiloide rimane l'ipotesi predominante. Afferma che uno squilibrio tra la produzione e la clearance del peptide β-amiloide è l'evento trainante della malattia, che porta all'iperfosforilazione e all'accumulo di Tau nei neuroni come grovigli neurofibrillari, neurodegenerazione (perdita sinaptica e neuronale) e deterioramento cognitivo. La diminuzione della clearance di Aß potrebbe essere in parte collegata a una progressiva disfunzione del sistema vascolare cerebrale e del BBB.

Sono stati proposti nuovi set di criteri diagnostici per l'AD per affrontare la bassa specificità (70%) dei precedenti, che potrebbe essere una delle cause del fallimento dei precedenti studi clinici. Tra questi nuovi criteri, i biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF) e la tomografia a emissione di positoni (PET) con nuovi ligandi delle placche amiloidi e più recentemente la deposizione di tau sono indicatori dell'istopatologia sottostante della malattia e possono essere utilizzati anche per valutare l'efficacia dell'intervento precoce come sono patologici nella fase preclinica dell'AD, la sua fase prodromica.

i ricercatori mirano a testare un'innovativa procedura di apertura della BBB che potrebbe ridurre drasticamente il carico lesionale cerebrale dei pazienti con AD e alleviare la loro sintomatologia.

Domande medico-scientifiche:

1) Qual è la tolleranza della LICU e del dispositivo SonoCloud® in una popolazione di pazienti con AD lieve? 2) Qual è l'impatto fisiopatologico dell'apertura di LICU BBB in questi pazienti, come affermato dall'amiloide e dalla PET-MRI 18FDG?

Obiettivi:

Per la prima sperimentazione clinica di fase I al mondo utilizzando LICU in AD per aprire ripetutamente il BBB.

Obiettivo primario: valutare la tolleranza della sessione di apertura BBB in 5 pazienti AD (registrazione di eventi avversi, valutazioni cognitive e MRI).

Obiettivo co-primario: valutare l'impatto dell'apertura della BBB sulle lesioni caratteristiche dell'AD (Aß e Tau) attraverso l'imaging PET-MRI (diminuzione del rapporto del valore di assorbimento standardizzato (SUVR) dopo rispetto a prima del trattamento nel giro sopramarginale sinistro e giro sopramarginale sinistro (trattato) vs. destro (non trattato).

Obiettivo secondario: aumentare le prestazioni cognitive nei pazienti con AD attraverso la ripetuta apertura del BBB nel giro sopramarginale sinistro

Metodi :

Nello studio saranno inclusi dieci pazienti affetti da AD lieve.

Protocollo :

Saranno eseguite sette sessioni di apertura BBB a cadenza bimestrale concentrandosi sul giro sopramarginale sinistro, una struttura corticale nota per essere interessata da lesioni sia amiloidi che tau durante l'evoluzione della malattia. Verranno registrati tutti gli eventi avversi indotti dalla chirurgia stessa o dalla LICU. Il carico lesionale di amiloide ß e Tau sarà valutato beneficiando della PET-MRI che consente di valutare chiaramente i cambiamenti fini nel SUVR tenendo conto della specificità corticale loco-regionale (spessore corticale). Analisi delle immagini PET.

I rapporti dei valori medi di assorbimento standard (SUVR) saranno calcolati con l'attività della materia grigia cerebellare come riferimento nei volumi di interesse. L'assorbimento in termini di voxel verrà quindi diviso per questo valore di riferimento per ottenere mappe SUVR. Le immagini PET saranno corrette per il movimento e l'effetto del volume parziale grazie all'acquisizione simultanea di MRI. Per analizzare i dati PET longitudinali, ogni risonanza magnetica pesata in T1 di follow-up sarà co-registrata alla risonanza magnetica di base e verrà calcolata un'immagine modello all'interno del soggetto calcolando la media delle immagini pesate in T1 coregistrate. Questa immagine media verrà utilizzata per calcolare i parametri di trasformazione ottimali nello spazio del Montreal Neurological Institute (MNI). Successivamente, le immagini PET di base e di follow-up saranno co-registrate alla MRI di base, normalizzate spazialmente a MNI utilizzando questa trasformazione ottimale e scalate con l'assorbimento del grigio cerebellare. Verranno quindi calcolate le mappe delle variazioni annuali percentuali individuali. Queste mappe rappresenteranno il calcolo in termini di voxel del cambiamento metabolico percentuale dopo l'apertura BBB.

I ricercatori ritengono che la sperimentazione clinica sarà ben tollerata dai pazienti poiché il tasso di eventi avversi locali dovrebbe essere dell'1% poiché l'impianto del dispositivo SonoCloud è extra durale (senza apertura della dura). L'impianto viene eseguito in anestesia locale in modo ambulatoriale.

Inconvenienti e possibile soluzione per superare i problemi :

Tra gli inconvenienti attesi, i ricercatori dovranno essere molto vigili per le anomalie di imaging correlate all'amiloide (ARIA) dovute all'ingresso improvviso di anticorpi endogeni nel parenchima cerebrale di pazienti con lesioni prevalenti di Aß e Tau. Se queste ARIA dovessero verificarsi, potrebbe essere escogitato un emendamento del protocollo per aggiungere steroidi, o ridurre l'intensità degli ultrasuoni, o prolungare il tempo durante ogni sessione di apertura, o ridurre il numero di sessioni di apertura BBB, o nell'ultimo uso di farmaci immunosoppressori prima dell'apertura del BBB.

Questo è il primo studio al mondo con i mezzi per aprire in modo sicuro, ripetuto e riproduttivo il BBB nell'AD, o più in generale, in qualsiasi malattia neurodegenerativa. È interessante considerare che si tratta solo di uno studio di fase I volto a dimostrare la fattibilità della tecnica in una forma lieve di AD. Se questo sarà il caso e anche in assenza di un effetto positivo sulle lesioni e sui sintomi sarà allora possibile proporre nuovi progetti mirati ad associare queste aperture BBB sicure ai farmaci anti-AD. In effetti, questo studio potrebbe aprire la strada a ulteriori sedi di trattamento di varie malattie neurodegenerative che condividono un accumulo cerebrale di proteine ​​che non possono essere prontamente prese di mira in caso di integrità BBB.