阿尔茨海默病的血脑屏障开放 (BOREAL1)

背景：

阿尔茨海默病是最普遍的神经退行性疾病，全世界共有 3300 万患者。 如果不采取任何措施来降低每年 180 万患者的发病率，患病率将在未来 20 年翻一番。

在生理病理学上，淀粉样蛋白级联反应仍然是主要假设。 它指出，β-淀粉样肽的产生和清除之间的不平衡是该疾病的驱动事件，导致 Tau 过度磷酸化和神经原纤维缠结、神经变性（突触和神经元丢失）和认知障碍在神经元中的积累。 Aß 清除率降低可能部分与脑血管系统和 BBB 的进行性功能障碍有关。

已经提出了一套新的 AD 诊断标准来解决以前的低特异性 (70%)，这可能是以前临床试验失败的原因之一。 在这些新标准中，脑脊液 (CSF) 生物标志物和正电子发射断层扫描 (PET) 与淀粉样斑块的新配体和最近的 tau 沉积是疾病潜在组织病理学的指标，也可用于评估早期干预效果，因为它们在 AD 的临床前阶段（前驱期）是病理性的。

研究人员旨在测试一种创新的 BBB 打开程序，该程序可以显着降低 AD 患者的脑损伤负荷并减轻他们的症状。

科学/医学问题：

1) 轻度 AD 患者群体对 LICU 和 SonoCloud® 设备的耐受性如何？ 2) 正如淀粉样蛋白和 18FDG PET-MRI 所断言的，LICU BBB 打开对这些患者的生理病理学影响是什么？

目标：

为全球首个在AD中使用LICU重复打开BBB的I期临床试验。

主要目标：评估 5 名 AD 患者对 BBB 开放会议的耐受性（不良事件记录、认知和 MRI 评估）。

共同主要目标：通过 PET-MRI 成像评估 BBB 开放对 AD 标志性病变（Aß 和 Tau）的影响（左侧缘上回和治疗前相比标准化摄取值比 (SUVR) 的降低和左（处理过的）与右（未处理的）缘上回）。

次要目标：通过反复打开左侧边缘上回的 BBB 来提高 AD 患者的认知能力

方法 ：

该研究将包括 10 名患有轻度 AD 的患者。

协议 ：

七个 BBB 开幕会议将以双月率进行，重点关注左侧缘上回，这是一种已知在疾病演变早期受到淀粉样蛋白和 tau 病变影响的皮质结构。 手术本身或 LICU 引起的所有不良事件都将被记录下来。 淀粉样β和 Tau 病变负荷将受益于 PET-MRI 进行评估，PET-MRI 允许在考虑局部区域皮质特异性（皮质厚度）的情况下清楚地评估 SUVR 的细微变化。 PET 图像分析。

将使用小脑灰质活动作为感兴趣体积的参考来计算平均标准摄取值比率 (SUVR)。 然后将体素吸收除以该参考值以获得 SUVR 图。 由于同步 MRI 采集，PET 图像将针对运动和部分体积效应进行校正。 为了分析纵向 PET 数据，每个后续的 T1 加权 MRI 将与基线 MRI 共同配准，并通过平均配准的 T1 加权图像计算受试者内模板图像。 该平均图像将用于计算蒙特利尔神经学研究所 (MNI) 空间的最佳变换参数。 接下来，基线和后续 PET 图像将被共同注册到基线 MRI，使用此最佳转换在空间上归一化到 MNI，并根据小脑灰质摄取进行缩放。 然后将计算个人年度变化百分比图。 这些地图将代表 BBB 打开后代谢变化百分比的体素计算。

研究人员认为，由于 SonoCloud 设备植入是硬脑膜外（没有硬脑膜开口），因此临床试验将被患者很好地耐受，因为局部不良事件的发生率预计为 1%。 植入是在局部麻醉下以门诊方式进行的。

克服问题的缺点和可能的解决方案：

在预期的缺点中，研究人员必须非常警惕淀粉样蛋白相关的成像异常 (ARIA)，因为内源性抗体突然进入 Aß 和 Tau 普遍病变患者的脑实质。 如果这些 ARIA 发生，可以设计方案的修正案以添加类固醇，或降低超声强度，或延长每次开放会议的时间，或减少 BBB 开放会议的次数，或在开放前最后一次使用免疫抑制药物BBB的。

这是世界范围内第一项在 AD 或更广泛的任何神经退行性疾病中安全、重复和可再生地打开 BBB 的研究。 值得注意的是，这只是一项 I 期研究，旨在证明该技术在轻度 AD 中的可行性。 如果是这种情况，即使没有对病变和症状产生积极影响，也有可能提出新的项目，旨在将这些安全的 BBB 开放与抗 AD 药物联系起来。 事实上，这项研究可以为各种神经退行性疾病的进一步治疗场所铺平道路，这些神经退行性疾病共享大脑中的蛋白质积累，在 BBB 完整性的情况下不能轻易靶向。