알츠하이머병에서 혈액 뇌 장벽 개방 (BOREAL1)

배경:

알츠하이머병은 전 세계적으로 총 3,300만 명의 환자가 있는 가장 흔한 신경퇴행성 질환입니다. 연간 180만 명의 발병률을 줄이기 위해 아무 조치도 취하지 않으면 향후 20년 동안 유병률은 두 배가 될 것입니다.

생리병리학적으로 아밀로이드 캐스케이드가 우세한 가설로 남아 있습니다. 그것은 β-아밀로이드 펩타이드의 생산과 청소 사이의 불균형이 질병의 원동력이며, 타우 과인산화와 신경원섬유 엉킴, 신경변성(시냅스 및 신경세포 손실) 및 인지 장애와 같은 뉴런의 축적을 초래한다고 말합니다. Aß의 청소율 감소는 부분적으로 뇌 맥관 구조 및 BBB의 진행성 기능 장애와 관련이 있을 수 있습니다.

이전 임상 시험의 실패 원인 중 하나가 될 수 있는 이전 기준의 낮은 특이성(70%)을 해결하기 위해 AD에 대한 새로운 진단 기준 세트가 제안되었습니다. 이러한 새로운 기준 중에서 뇌척수액(CSF) 바이오마커 및 아밀로이드 플라크의 새로운 리간드와 더 최근에는 타우 침착을 포함하는 양성 방출 단층촬영(PET)은 질병의 근본적인 조직병리학의 지표이며 다음과 같은 조기 개입 효능을 평가하는 데 사용할 수도 있습니다. 그들은 AD의 전임상 단계인 전구 단계에서 병리적입니다.

연구자들은 AD 환자의 뇌 병변 부하를 크게 줄이고 증상을 완화할 수 있는 혁신적인 BBB 개방 절차를 테스트하는 것을 목표로 합니다.

과학적/의학적 질문:

1) 경미한 AD 환자 집단에서 LICU와 SonoCloud® 장치의 내약성은 어느 정도입니까? 2) 아밀로이드 및 18FDG PET-MRI에 의해 주장된 바와 같이 이들 환자에서 LICU BBB 개방의 생리병리학적 영향은 무엇입니까?

목표:

AD에서 LICU를 사용하여 BBB를 반복적으로 여는 세계 최초의 1상 임상 시험.

1차 목적: 5명의 AD 환자에서 BBB 오프닝 세션의 내성을 평가하기 위함(부작용 기록, 인지 및 MRI 평가).

공동 1차 목표: PET-MRI 영상을 통해 AD(Aß & Tau)의 특징적인 병변에 대한 BBB 개방의 영향을 평가하기 위해(왼쪽 변연상이랑 및 왼쪽(치료) 대 오른쪽(치료되지 않은) 변연상회).

2차 목표: 좌측 변연상회에서 BBB의 반복적인 개방을 통해 알츠하이머병 환자의 인지 능력 향상

방법 :

경미한 AD를 앓고 있는 10명의 환자가 연구에 포함될 것입니다.

규약 :

7개의 BBB 오프닝 세션은 질병이 진행되는 동안 초기에 아밀로이드 및 타우 병변의 영향을 받는 것으로 알려진 피질 구조인 왼쪽 변연상회에 초점을 맞춘 격월 속도로 수행됩니다. 수술 자체 또는 LICU에 의해 유발된 모든 부작용이 기록됩니다. Amyloid ß 및 Tau 병변 로드는 국부 피질 특이성(피질 두께)을 고려하여 SUVR의 미세 변화를 명확하게 평가할 수 있는 PET-MRI의 이점을 통해 평가됩니다. PET 이미지 분석.

평균 표준 흡수 값 비율(SUVR)은 관심 부피의 참조로서 소뇌 회백질 활동을 사용하여 계산됩니다. Voxel-wise 섭취는 SUVR 맵을 얻기 위해 이 기준 값으로 나누어집니다. PET 이미지는 동시 MRI 획득 덕분에 모션 및 부분 볼륨 효과에 대해 수정됩니다. 세로 PET 데이터를 분석하기 위해 각각의 후속 T1 강조 MRI는 기본 MRI에 공동 등록되고 공동 등록된 T1 강조 이미지를 평균하여 피험자 내 템플릿 이미지가 계산됩니다. 이 평균 이미지는 Montreal Neurological Institute(MNI) 공간에 대한 최적의 변환 매개변수를 계산하는 데 사용됩니다. 다음으로 기준선 및 후속 PET 이미지는 기준선 MRI에 공동 등록되고 이 최적 변환을 사용하여 MNI로 공간적으로 정규화되고 소뇌 회색 흡수로 확장됩니다. 그런 다음 개별 백분율 연간 변경 맵이 계산됩니다. 이 맵은 BBB를 연 후 대사 변화 백분율의 복셀 방식 계산을 나타냅니다.

연구자들은 SonoCloud 장치 이식이 경막외(경막 열림 없음)이기 때문에 국소 이상 반응의 비율이 1%가 될 것으로 예상되기 때문에 환자들이 임상 시험을 잘 견딜 수 있을 것이라고 생각합니다. 이식은 국소 마취하에 외과 방식으로 시행됩니다.

단점 및 문제를 극복하기 위한 가능한 솔루션:

예상되는 결점 중에서 조사관은 Aß 및 타우 우세 병변이 있는 환자의 뇌 실질에 내인성 항체가 갑자기 유입되기 때문에 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)에 대해 매우 주의를 기울여야 합니다. 이러한 ARIA가 발생하면 스테로이드를 추가하거나, 초음파 강도를 줄이거나, 각 오프닝 세션 동안 시간을 ​​연장하거나, BBB 오프닝 세션의 수를 줄이거나, 오프닝 전에 마지막으로 면역억제제를 사용하도록 프로토콜 수정안을 고안할 수 있습니다. BBB의.

이것은 AD에서 또는 더 광범위하게는 모든 신경변성 질환에서 BBB를 안전하고 반복적으로 재생산적으로 여는 방법을 가진 전 세계 최초의 연구입니다. 가벼운 형태의 AD에서 기술의 타당성을 입증하는 것을 목표로 하는 1상 연구일 뿐이라는 점을 고려하는 것이 주목할 만합니다. 이것이 사실이고 병변과 증상에 대한 긍정적인 효과가 없는 경우에도 이러한 안전한 BBB 개방을 항 AD 약물과 연관시키는 것을 목표로 하는 새로운 프로젝트를 제안하는 것이 가능할 것입니다. 사실, 이 연구는 BBB 무결성의 경우 쉽게 표적화할 수 없는 단백질의 뇌 축적을 공유하는 다양한 신경 퇴행성 질환의 추가 치료 장소를 위한 길을 열 수 있습니다.