Blodhjernebarriereåbning ved Alzheimers sygdom (BOREAL1)

Baggrund:

Alzheimers sygdom er den mest udbredte neurodegenerative sygdom med i alt 33 millioner patienter på verdensplan. Hvis der ikke gøres noget for at mindske forekomsten af ​​1,8 millioner patienter/år, vil prævalensen fordobles i løbet af de næste 20 år.

Fysiopatologisk forbliver amyloidkaskaden den fremherskende hypotese. Den fastslår, at en ubalance mellem produktionen og clearance af ß-amyloidpeptidet er sygdommens drivende begivenhed, hvilket fører til Tau-hyperfosforylering og akkumulering i neuroner som neurofibrillære sammenfiltringer, neurodegeneration (synaptisk og neuronalt tab) og kognitiv svækkelse. Den nedsatte clearance af Aß kunne delvist være forbundet med en progressiv dysfunktion af hjernevaskulaturen og BBB.

Nye sæt diagnosekriterier for AD er blevet foreslået for at imødegå den lave specificitet (70 %) af de tidligere, som kunne være en af ​​årsagerne til fejl i tidligere kliniske forsøg. Blandt disse nye kriterier er cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører og positon emission tomografi (PET) med nye ligander af amyloide plaques og for nylig tau-aflejring indikatorer for sygdommens underliggende histopatologi og kan også bruges til at evaluere tidlig interventions effektivitet som de er patologiske i den prækliniske fase af AD, dens prodromale fase.

efterforskerne sigter mod at teste en innovativ BBB-åbningsprocedure, der drastisk kan reducere AD-patienters hjernelæsionsbelastning og lindre deres symptomatologi.

Videnskabelige/medicinske spørgsmål:

1) Hvad er tolerancen af ​​LICU og SonoCloud®-enheden i en population af patienter med mild AD? 2) Hvad er den fysiopatologiske effekt af LICU BBB-åbning hos disse patienter, som hævdet af amyloid og 18FDG PET-MRI?

Mål:

Til det første fase I kliniske forsøg i verden med LICU i AD til gentagne gange at åbne BBB.

Primært mål: At evaluere tolerancen af ​​BBB-åbningssessionen hos 5 AD-patienter (registrering af bivirkninger, kognitive og MR-evalueringer).

Co-primært mål: At vurdere indvirkningen af ​​BBB-åbning på kendetegnende læsioner af AD (Aß & Tau) gennem PET-MRI-billeddannelse (reduktion af det standardiserede optagelsesværdiforhold (SUVR) efter versus før behandling i venstre supramarginale gyrus og venstre (behandlet) vs. højre (ubehandlet) supramarginal gyrus).

Sekundært mål: øge den kognitive ydeevne hos AD-patienter gennem den gentagne åbning af BBB i den venstre supramarginale gyrus

Metoder :

Ti patienter, der lider af mild AD vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Protokol:

Syv BBB-åbningssessioner vil blive udført med en to-månedlig hastighed med fokus på den venstre supramarginale gyrus, en kortikal struktur, der vides at være påvirket af både amyloid- og tau-læsioner tidligt under udviklingen af ​​sygdommen. Alle uønskede hændelser induceret af selve operationen eller af LICU vil blive registreret. Amyloid ß og Tau læsionsbelastning vil blive evalueret ved at drage fordel af PET-MRI, der gør det muligt klart at evaluere fine ændringer i SUVR under hensyntagen til lokoregional kortikal specificitet (kortikal tykkelse). PET billedanalyse.

Gennemsnitlige standardoptagelsesværdier (SUVR) vil blive beregnet med cerebellar grå substans aktivitet som reference i mængder af interesse. Voxel-mæssig optagelse vil derefter blive divideret med denne referenceværdi for at få SUVR-kort. PET-billeder vil blive korrigeret for bevægelse og delvis volumeneffekt takket være samtidig MRI-optagelse. For at analysere de longitudinelle PET-data vil hver opfølgende T1-vægtet MRI blive co-registreret til baseline-MRI, og et inden for emnet skabelonbillede vil blive beregnet ved at beregne et gennemsnit af de coregistrerede T1-vægtede billeder. Dette middelbillede vil blive brugt til at beregne optimale transformationsparametre til Montreal Neurological Institute (MNI) rum. Dernæst vil baseline og opfølgende PET-billeder blive co-registreret til baseline MRI, rumligt normaliseret til MNI ved hjælp af denne optimale transformation og skaleret med cerebellar grå optagelse. Individuelle procentvise årlige ændringer vil derefter blive beregnet. Disse kort vil repræsentere den voxel-vise beregning af procent metabolisk ændring efter BBB-åbning.

Efterforskerne mener, at det kliniske forsøg vil blive godt tolereret af patienterne, da frekvensen af ​​lokale bivirkninger forventes at være 1 %, da SonoCloud-enhedens implantation er ekstra dural (uden dura-åbning). Implantationen udføres under lokalbedøvelse på en outklinisk måde.

Ulemper og mulig løsning for at overvinde problemerne:

Blandt de forventede ulemper vil efterforskerne skulle være meget på vagt over for amyloid-relaterede billeddannelsesanomalier (ARIA'er) på grund af den pludselige indtrængning af endogene antistoffer i hjerneparenkymet hos patienter med Aß- og Tau-prævalente læsioner. Hvis disse ARIA'er skulle ske, kunne der udtænkes en ændring af protokollen for at tilføje steroider eller reducere ultralydsintensiteten eller forlænge tiden under hver åbningssession, eller reducere antallet af BBB-åbningssessioner eller ved sidste brug immunsuppressive lægemidler før åbningen af BBB.

Dette er den første undersøgelse på verdensplan med midlerne til sikkert, gentagne gange og reproduktivt at åbne BBB i AD, eller mere bredt, i enhver neurodegenerativ sygdom. Det er bemærkelsesværdigt at overveje, at det kun er et fase I-studie, der sigter mod at demonstrere teknikkens gennemførlighed i en mild form for AD. Hvis dette er tilfældet, og selv i fravær af en positiv effekt på læsionerne og symptomerne, vil det så være muligt at foreslå nye projekter, der sigter mod at knytte disse sikre BBB-åbninger til anti-AD lægemidler. Faktisk kunne denne undersøgelse bane vejen for yderligere behandlingssteder for forskellige neurodegenerative sygdomme, der deler en hjerneakkumulering af proteiner, som ikke umiddelbart kan målrettes i tilfælde af BBB-integritet.