アルツハイマー病における血液脳関門の開口部 (BOREAL1)

バックグラウンド：

アルツハイマー病は、世界で合計 3,300 万人の患者がいる最も一般的な神経変性疾患です。 年間 180 万人の患者の発生率を下げるために何もしなければ、有病率は今後 20 年間で 2 倍になります。

生理病理学的には、アミロイドカスケードが依然として有力な仮説です。 それは、β-アミロイドペプチドの産生とクリアランスの間の不均衡が疾患の駆動イベントであり、タウの過剰リン酸化と、神経原線維のもつれ、神経変性（シナプスおよびニューロンの喪失）および認知障害としてのニューロンへの蓄積につながると述べています. Aβ のクリアランスの減少は、脳血管系と BBB の進行性機能不全に部分的に関連している可能性があります。

以前の臨床試験の失敗の原因の 1 つである可能性がある以前の診断基準の低い特異性 (70%) に対処するために、AD の新しい診断基準セットが提案されました。 これらの新しい基準の中で、脳脊髄液 (CSF) バイオマーカーとアミロイド斑の新しいリガンドを用いたポジトン放出断層撮影法 (PET) および最近ではタウ沈着は、疾患の根底にある組織病理学の指標であり、早期介入の有効性を評価するためにも使用できます。それらは、ADの前臨床段階、その前駆段階で病的です。

研究者は、AD 患者の脳病変の負荷を大幅に軽減し、症状を軽減できる革新的な BBB 開口手順をテストすることを目指しています。

科学的/医学的質問:

1) 軽度の AD 患者集団における LICU と SonoCloud® デバイスの耐性は? 2) アミロイドおよび 18FDG PET-MRI によって主張されるように、これらの患者における LICU BBB 開口部の生理病理学的影響は何ですか?

目的:

ADでLICUを使用してBBBを繰り返し開く世界初の第I相臨床試験。

主な目的: 5 人の AD 患者における BBB オープニング セッションの耐性を評価する (有害事象の記録、認知および MRI 評価)。

共同主な目的: PET-MRI イメージング (左縁上回および左（治療済み）対右（未治療）縁上回）。

副次的な目的: 左縁上回の BBB を繰り返し開くことにより、AD 患者の認知能力を向上させる

方法 :

軽度のADに苦しむ10人の患者が研究に含まれます。

プロトコル:

7回のBBBオープニングセッションは、左辺縁上回に焦点を当てて隔月で行われます。これは、疾患の進行の早い段階でアミロイドとタウの両方の病変の影響を受けることが知られている皮質構造です。 手術自体またはLICUによって誘発されたすべての有害事象が記録されます。 アミロイドβおよびタウの病変負荷は、局所領域の皮質特異性（皮質の厚さ）を考慮してSUVRの細かい変化を明確に評価できるPET-MRIの恩恵を受けて評価されます。 PET画像解析。

平均標準取り込み値比 (SUVR) は、小脳灰白質活動を対象ボリュームの参照として計算されます。 次に、ボクセル単位の取り込みをこの参照値で割って、SUVR マップを取得します。 同時に MRI を取得することで、PET 画像の動きと部分体積効果が補正されます。 縦方向の PET データを分析するために、各フォローアップ T1 強調 MRI がベースライン MRI に共同登録され、共同登録された T1 強調画像を平均化することによって被験者内テンプレート画像が計算されます。 この平均画像は、モントリオール神経学研究所 (MNI) 空間への最適な変換パラメーターを計算するために使用されます。 次に、ベースラインとフォローアップの PET 画像がベースライン MRI に共同登録され、この最適な変換を使用して空間的に MNI に正規化され、小脳灰色の取り込みでスケーリングされます。 次に、個々の年間変化率マップが計算されます。 これらのマップは、BBB が開いた後の代謝変化率のボクセルごとの計算を表します。

研究者は、SonoCloud デバイスの埋め込みは硬膜外 (硬膜開放なし) であるため、局所的な有害事象の発生率は 1% と予想されるため、臨床試験は患者に十分に許容されると考えています。 移植は、外来で局所麻酔下で行われます。

問題を克服するための欠点と可能な解決策:

予想される欠点の中でも、研究者は、Aβおよびタウが優勢な病変を有する患者の脳実質に内因性抗体が突然侵入するため、アミロイド関連の画像異常（ARIA）に非常に注意する必要があります。 これらの ARIA が発生した場合、ステロイドを追加するか、超音波の強度を下げるか、各オープニング セッションの時間を延長するか、BBB オープニング セッションの回数を減らすか、オープニング前に最後に免疫抑制薬を使用するように、プロトコルの修正を考案することができます。 BBBの。

これは、アルツハイマー病、またはより広義にはあらゆる神経変性疾患において、BBB を安全に、繰り返し、生殖的に開く手段を備えた世界初の研究です。 軽度のADにおける技術の実現可能性を実証することを目的とした第I相研究に過ぎないことを考慮することは注目に値する. これが事実であり、病変や症状にプラスの効果がない場合でも、これらの安全なBBB開口部を抗AD薬に関連付けることを目的とした新しいプロジェクトを提案することが可能になります. 実際、この研究は、BBB の完全性では容易に標的とすることができないタンパク質の脳蓄積を共有する、さまざまな神経変性疾患のさらなる治療の場への道を開く可能性があります。