Apertura de la barrera hematoencefálica en la enfermedad de Alzheimer (BOREAL1)

Antecedentes:

La enfermedad de Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa más prevalente con un total de 33 millones de pacientes en todo el mundo. Si no se hace nada para disminuir la incidencia de 1,8 millones de pacientes/año, la prevalencia se duplicará en los próximos 20 años.

Desde el punto de vista fisiopatológico, la cascada amiloide sigue siendo la hipótesis predominante. Establece que un desequilibrio entre la producción y la eliminación del péptido ß-amiloide es el evento impulsor de la enfermedad, lo que lleva a la hiperfosforilación de Tau y la acumulación en las neuronas en forma de ovillos neurofibrilares, neurodegeneración (pérdida sináptica y neuronal) y deterioro cognitivo. La disminución de la eliminación de Aß podría estar parcialmente relacionada con una disfunción progresiva de la vasculatura cerebral y de la BHE.

Se han propuesto nuevos conjuntos de criterios diagnósticos de la EA para abordar la baja especificidad (70%) de los anteriores, que podría ser una de las causas del fracaso de los ensayos clínicos previos. Entre estos nuevos criterios, los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la tomografía por emisión de positrones (PET) con nuevos ligandos de placas amiloides y, más recientemente, el depósito de tau son indicadores de la histopatología subyacente de la enfermedad, y también se pueden utilizar para evaluar la eficacia de la intervención temprana como son patológicas en la fase preclínica de la EA, su fase prodrómica.

el objetivo de los investigadores es probar un procedimiento innovador de apertura de la BHE que podría reducir drásticamente la carga de lesiones cerebrales de los pacientes con EA y aliviar su sintomatología.

Preguntas científicas/médicas:

1) ¿Cuál es la tolerancia de la UCIL y el dispositivo SonoCloud® en una población de pacientes con EA leve? 2) ¿Cuál es el impacto fisiopatológico de la apertura de la BBB en la UCIC en estos pacientes según lo afirmado por amiloide y 18FDG PET-RM?

Objetivos:

Para el primer ensayo clínico de fase I en el mundo que usa LICU en AD para abrir repetidamente la BBB.

Objetivo primario: Evaluar la tolerancia de la sesión de apertura de BBB en 5 pacientes con EA (registro de eventos adversos, evaluaciones cognitivas y de resonancia magnética).

Objetivo coprimario: Evaluar el impacto de la apertura de la BBB en las lesiones características de la EA (Aß y Tau) a través de imágenes PET-MRI (disminución del cociente del valor de captación estandarizado (SUVR) después vs. antes del tratamiento en la circunvolución supramarginal izquierda y circunvolución supramarginal izquierda (tratada) versus derecha (no tratada)).

Objetivo secundario: aumentar el rendimiento cognitivo en pacientes con EA mediante la apertura repetida de la BHE en la circunvolución supramarginal izquierda

Métodos :

Se incluirán en el estudio diez pacientes que padecen EA leve.

Protocolo :

Se realizarán siete sesiones de apertura de BBB a un ritmo bimensual centrándose en la circunvolución supramarginal izquierda, una estructura cortical que se sabe que se ve afectada por lesiones de amiloide y tau al principio de la evolución de la enfermedad. Se registrarán todos los eventos adversos inducidos por la propia cirugía o por la UCIL. Se evaluará la carga lesional de amiloide ß y Tau beneficiándose del PET-MRI que permite evaluar claramente los cambios finos en el SUVR teniendo en cuenta la especificidad cortical locorregional (grosor cortical). Análisis de imágenes PET.

Los índices de valores de captación estándar medios (SUVR) se calcularán con la actividad de la materia gris del cerebelo como referencia en los volúmenes de interés. La captación de vóxeles se dividirá luego por este valor de referencia para obtener mapas SUVR. Las imágenes de PET se corregirán por movimiento y efecto de volumen parcial gracias a la adquisición simultánea de MRI. Para analizar los datos de PET longitudinales, cada resonancia magnética ponderada en T1 de seguimiento se registrará conjuntamente con la resonancia magnética de referencia y se calculará una imagen de plantilla dentro del sujeto promediando las imágenes ponderadas en T1 registradas conjuntamente. Esta imagen media se utilizará para calcular los parámetros de transformación óptimos en el espacio del Instituto Neurológico de Montreal (MNI). A continuación, las imágenes de PET de referencia y de seguimiento se registrarán conjuntamente en la resonancia magnética de referencia, se normalizarán espacialmente a MNI usando esta transformación óptima y se escalarán con la captación de gris cerebeloso. Luego se calcularán los mapas de cambios porcentuales anuales individuales. Estos mapas representarán el cálculo por vóxeles del cambio metabólico porcentual después de la apertura de BBB.

Los investigadores creen que los pacientes tolerarán bien el ensayo clínico, ya que se espera que la tasa de eventos adversos locales sea del 1 %, ya que la implantación del dispositivo SonoCloud es extra dural (sin apertura de la duramadre). La implantación se realiza bajo anestesia local de forma ambulatoria.

Inconvenientes y posible solución para superar los problemas:

Entre los inconvenientes esperados, los investigadores tendrán que estar muy atentos a las anomalías de imagen relacionadas con amiloide (ARIA) debido a la entrada repentina de anticuerpos endógenos en el parénquima cerebral de pacientes con lesiones prevalentes de Aß y Tau. Si ocurrieran estas ARIA, se podría idear una modificación del protocolo para agregar esteroides, o reducir la intensidad del ultrasonido, o extender el tiempo durante cada sesión de apertura, o reducir el número de sesiones de apertura de BBB, o en el último uso de medicamentos inmunosupresores antes de la apertura. de la BBB.

Este es el primer estudio en todo el mundo con los medios para abrir de forma segura, repetida y reproductiva la BHE en la EA o, más ampliamente, en cualquier enfermedad neurodegenerativa. Vale la pena considerar que es solo un estudio de fase I que tiene como objetivo demostrar la factibilidad de la técnica en una forma leve de EA. Si este es el caso, e incluso en ausencia de un efecto positivo sobre las lesiones y los síntomas, entonces será posible proponer nuevos proyectos con el objetivo de asociar estas aperturas BBB seguras a los fármacos anti-EA. De hecho, este estudio podría allanar el camino para otros lugares de tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas que comparten una acumulación cerebral de proteínas que no pueden ser atacadas fácilmente en caso de integridad BBB.