Otevření hematoencefalické bariéry u Alzheimerovy choroby (BOREAL1)

Pozadí:

Alzheimerova choroba je nejrozšířenějším neurodegenerativním onemocněním s celkovým počtem 33 milionů pacientů na celém světě. Pokud se neudělá nic pro snížení incidence o 1,8 milionu pacientů/rok, prevalence se v příštích 20 letech zdvojnásobí.

Fyziopatologicky zůstává amyloidní kaskáda převládající hypotézou. Uvádí, že nerovnováha mezi produkcí a clearance ß-amyloidního peptidu je hybnou událostí onemocnění, která vede k hyperfosforylaci Tau a akumulaci v neuronech jako neurofibrilární klubka, neurodegeneraci (synaptická a neuronální ztráta) a kognitivnímu poškození. Snížená clearance Aß by mohla být částečně spojena s progresivní dysfunkcí mozkové vaskulatury a BBB.

Byly navrženy nové sady diagnostických kritérií pro AD, aby se řešila nízká specificita (70 %) předchozích kritérií, která by mohla být jednou z příčin neúspěchu předchozích klinických studií. Mezi tato nová kritéria patří biomarkery mozkomíšního moku (CSF) a poziční emisní tomografie (PET) s novými ligandy amyloidních plaků a nověji depozice tau jsou indikátory základní histopatologie onemocnění a lze je také použít k hodnocení účinnosti časné intervence jako jsou patologické v preklinické fázi AD, její prodromální fázi.

výzkumníci se snaží otestovat inovativní postup otevírání BBB, který by mohl drasticky snížit zátěž mozkových lézí pacientů s AD a zmírnit jejich symptomatologii.

Vědecké/lékařské otázky:

1) Jaká je tolerance LICU a zařízení SonoCloud® v populaci pacientů s mírnou AD? 2) Jaký je fyziopatologický dopad otevření LICU BBB u těchto pacientů, jak tvrdí amyloid a 18FDG PET-MRI?

Cíle:

Pro první fázi I klinické studie na světě s použitím LICU u AD k opakovanému otevření BBB.

Primární cíl: Vyhodnotit toleranci úvodního sezení BBB u 5 pacientů s AD (záznam nežádoucích příhod, kognitivní a MRI hodnocení).

Primární cíl: Zhodnotit dopad otevření BBB na charakteristické léze AD (Aß & Tau) prostřednictvím zobrazení PET-MRI (snížení standardizovaného poměru hodnot vychytávání (SUVR) po vs. před léčbou v levém supramarginálním gyru a levý (léčený) vs. pravý (neléčený) supramarginální gyrus).

Sekundární cíl: zvýšení kognitivní výkonnosti u pacientů s AD opakovaným otevřením BBB v levém supramarginálním gyru

metody:

Do studie bude zahrnuto deset pacientů trpících mírnou AD.

Protokol:

Sedm úvodních sezení BBB bude prováděno dvakrát za měsíc se zaměřením na levý supramarginální gyrus, kortikální strukturu, o které je známo, že je ovlivněna amyloidními i tauovými lézemi v rané fázi vývoje onemocnění. Všechny nežádoucí příhody vyvolané samotnou operací nebo LICU budou zaznamenány. Zátěž lézí amyloidu ß a Tau bude hodnocena pomocí PET-MRI, která umožňuje jasně vyhodnotit jemné změny v SUVR s přihlédnutím k lokoregionální kortikální specifičnosti (tloušťka kortikální kůry). Analýza PET obrazu.

Poměry středních standardních hodnot vychytávání (SUVR) budou vypočteny s aktivitou šedé hmoty mozečku jako reference v sledovaných objemech. Vychytávání voxelů se pak vydělí touto referenční hodnotou, aby se získaly mapy SUVR. PET snímky budou korigovány na pohyb a efekt částečného objemu díky simultánní akvizici MRI. K analýze longitudinálních dat PET bude každá následná T1 vážená MRI registrována společně se základní linií MRI a zprůměrováním společně registrovaných T1 vážených snímků se vypočítá šablonový snímek v rámci subjektu. Tento střední snímek bude použit k výpočtu optimálních transformačních parametrů do prostoru Montrealského neurologického institutu (MNI). Dále budou základní a následné PET snímky společně registrovány k základní linii MRI, prostorově normalizovány na MNI pomocí této optimální transformace a škálovány s cerebelárním vychytáváním šedi. Následně budou vypočteny jednotlivé procentuální mapy ročních změn. Tyto mapy budou představovat voxelový výpočet procentuální metabolické změny po otevření BBB.

Vyšetřovatelé se domnívají, že klinická studie bude pacienty dobře tolerována, protože se očekává, že míra lokálních nežádoucích účinků bude 1 %, protože implantace zařízení SonoCloud je extra dural (bez otevření dura). Implantace se provádí v lokální anestezii ambulantním způsobem.

Nevýhody a možná řešení k překonání problémů:

Mezi očekávanou nevýhodou budou muset být vyšetřovatelé velmi ostražití ohledně anomálií zobrazení souvisejících s amyloidem (ARIA) kvůli náhlému vstupu endogenních protilátek do mozkového parenchymu pacientů s převládajícími lézemi Aß a Tau. Pokud by k těmto ARI došlo, mohla by být navržena změna protokolu, která by přidala steroidy nebo snížila intenzitu ultrazvuku nebo prodloužila čas během každého zahajovacího sezení nebo snížila počet úvodních sezení BBB nebo v posledním použití imunosupresivních léků před otevřením z BBB.

Toto je první celosvětová studie s prostředky k bezpečnému, opakovanému a reprodukčnímu otevření BBB u AD, nebo v širším měřítku u jakéhokoli neurodegenerativního onemocnění. Je pozoruhodné, že se jedná pouze o studii fáze I, jejímž cílem je demonstrovat proveditelnost této techniky u mírné formy AD. Je-li tomu tak, a dokonce i bez pozitivního účinku na léze a symptomy, pak bude možné navrhnout nové projekty zaměřené na spojení těchto bezpečných otevření BBB s léky proti AD. Ve skutečnosti by tato studie mohla připravit cestu pro další léčebná místa různých neurodegenerativních onemocnění, která sdílejí akumulaci proteinů v mozku, na kterou nelze v případě integrity BBB snadno zacílit.