Blod-hjernebarriereåpning ved Alzheimers sykdom (BOREAL1)

Bakgrunn:

Alzheimers sykdom er den mest utbredte nevrodegenerative sykdommen med totalt 33 millioner pasienter over hele verden. Hvis ingenting gjøres for å redusere forekomsten på 1,8 millioner pasienter/år, vil prevalensen dobles i løpet av de neste 20 årene.

Fysiopatologisk er amyloidkaskaden fortsatt den dominerende hypotesen. Den sier at en ubalanse mellom produksjonen og clearance av ß-amyloidpeptidet er den drivende hendelsen av sykdommen, som fører til Tau-hyperfosforylering og akkumulering i nevroner som nevrofibrillære floker, nevrodegenerasjon (synaptisk og nevronalt tap) og kognitiv svekkelse. Den reduserte clearance av Aß kan delvis være knyttet til en progressiv dysfunksjon av hjernevaskulaturen og BBB.

Nye sett med diagnosekriterier for AD har blitt foreslått for å adressere den lave spesifisiteten (70 %) av de tidligere, som kan være en av årsakene til feil i tidligere kliniske studier. Blant disse nye kriteriene er cerebrospinalvæske (CSF) biomarkører og positon emission tomography (PET) med nye ligander av amyloidplakk og nyere tau-avsetning indikatorer på den underliggende histopatologien til sykdommen, og kan også brukes til å evaluere tidlig intervensjonseffekt som de er patologiske i den prekliniske fasen av AD, dens prodromale fase.

etterforskerne tar sikte på å teste en innovativ BBB-åpningsprosedyre som drastisk kan redusere AD-pasienters hjernelesjonsbelastning og lindre deres symptomatologi.

Vitenskapelige/medisinske spørsmål:

1) Hva er toleransen til LICU og SonoCloud®-enheten hos en populasjon av pasienter med mild AD? 2) Hva er den fysiopatologiske virkningen av LICU BBB-åpning hos disse pasientene, som påstått av amyloid og 18FDG PET-MRI?

Mål:

For den første fase I kliniske studien i verden med bruk av LICU i AD for gjentatte ganger å åpne BBB.

Primært mål: Å evaluere toleransen til BBB-åpningsøkten hos 5 AD-pasienter (registrering av bivirkninger, kognitive og MR-evalueringer).

Co-primært mål: Å vurdere virkningen av BBB-åpning på kjennetegnet lesjoner av AD (Aß & Tau) gjennom PET-MRI-avbildning (reduksjon av standardisert opptaksverdiforhold (SUVR) etter vs. før behandling i venstre supramarginale gyrus og venstre (behandlet) vs. høyre (ubehandlet) supramarginal gyrus).

Sekundært mål: øke kognitiv ytelse hos AD-pasienter gjennom gjentatt åpning av BBB i venstre supramarginale gyrus

Metoder:

Ti pasienter som lider av mild AD vil bli inkludert i studien.

Protokoll:

Syv BBB-åpningsøkter vil bli utført med en to-månedlig hastighet med fokus på venstre supramarginale gyrus, en kortikal struktur som er kjent for å være påvirket av både amyloid- og tau-lesjoner tidlig under utviklingen av sykdommen. Alle uønskede hendelser indusert av selve operasjonen eller av LICU vil bli registrert. Amyloid ß og Tau lesjonsbelastning vil bli evaluert ved å dra nytte av PET-MRI som gjør det mulig å tydelig evaluere fine endringer i SUVR under hensyntagen til lokoregional kortikal spesifisitet (kortikal tykkelse). PET bildeanalyse.

Gjennomsnittlige standardopptaksverdier (SUVR) vil bli beregnet med cerebellar gråstoffaktivitet som referanse i volumer av interesse. Voxel-messig opptak vil da deles på denne referanseverdien for å få SUVR-kart. PET-bilder vil bli korrigert for bevegelse og delvis volumeffekt takket være samtidig MR-innsamling. For å analysere de longitudinelle PET-dataene, vil hver oppfølgings-T1-vektet MR bli samregistrert til baseline-MR, og et malbilde innen emnet vil bli beregnet ved å beregne gjennomsnittet av de samregistrerte T1-vektede bildene. Dette gjennomsnittlige bildet vil bli brukt til å beregne optimale transformasjonsparametere til Montreal Neurological Institute (MNI) plass. Deretter vil baseline- og oppfølgings-PET-bilder bli samregistrert til baseline MR, romlig normalisert til MNI ved bruk av denne optimale transformasjonen, og skalert med cerebellar grått opptak. Individuelle prosent årlige endringer kart vil deretter bli beregnet. Disse kartene vil representere den voxel-vise beregningen av prosent metabolsk endring etter BBB-åpning.

Etterforskerne tror at den kliniske studien vil bli godt tolerert av pasientene ettersom frekvensen av lokale uønskede hendelser forventes å være 1 % siden SonoCloud-enhetens implantasjon er ekstra dural (uten dura-åpning). Implantasjonen utføres under lokalbedøvelse på en utklinisk måte.

Ulemper og mulig løsning for å overvinne problemene:

Blant de forventede ulempene må etterforskerne være svært årvåkne for amyloidrelaterte avbildningsanomalier (ARIAs) på grunn av plutselig inntreden av endogene antistoffer i hjerneparenkymet hos pasienter med utbredte Aß- og Tau-lesjoner. Hvis disse ARIA-ene skulle skje, kan en endring av protokollen utformes for å legge til steroider, eller redusere ultralydintensiteten, eller forlenge tiden under hver åpningsøkt, eller redusere antall BBB-åpningsøkter, eller immundempende legemidler ved siste bruk før åpningen. av BBB.

Dette er den første studien over hele verden med midler til å trygt, gjentatte ganger og reproduktivt åpne BBB i AD, eller mer generelt, i enhver nevrodegenerativ sykdom. Det er verdt å merke seg at det kun er en fase I-studie som tar sikte på å demonstrere gjennomførbarheten av teknikken i en mild form for AD. Hvis dette er tilfelle, og selv i fravær av en positiv effekt på lesjonene og symptomene, vil det da være mulig å foreslå nye prosjekter som tar sikte på å knytte disse sikre BBB-åpningene til anti-AD-legemidler. Faktisk kan denne studien bane vei for ytterligere behandlingssteder for ulike nevrodegenerative sykdommer som deler en hjerneakkumulering av proteiner som ikke lett kan målrettes i tilfelle BBB-integritet.