Opening van de bloed-hersenbarrière bij de ziekte van Alzheimer (BOREAL1)

Achtergrond:

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte met in totaal 33 miljoen patiënten wereldwijd. Als er niets wordt gedaan om de incidentie van 1,8 miljoen patiënten per jaar te verminderen, zal de prevalentie in de komende 20 jaar verdubbelen.

Fysiopathologisch blijft de amyloïde cascade de overheersende hypothese. Het stelt dat een onevenwichtigheid tussen de productie en klaring van het ß-amyloïde peptide de drijvende kracht achter de ziekte is, wat leidt tot Tau-hyperfosforylering en accumulatie in neuronen als neurofibrillaire knopen, neurodegeneratie (synaptisch en neuronaal verlies) en cognitieve stoornissen. De verminderde klaring van Aß kan gedeeltelijk verband houden met een progressieve disfunctie van de hersenvaten en van de BBB.

Er zijn nieuwe sets diagnosecriteria voor AD voorgesteld om de lage specificiteit (70%) van de vorige aan te pakken, wat een van de oorzaken zou kunnen zijn van het mislukken van eerdere klinische onderzoeken. Onder deze nieuwe criteria zijn cerebrospinale vloeistof (CSF) biomarkers en positonemissietomografie (PET) met nieuwe liganden van amyloïde plaques en meer recentelijk tau-afzetting indicatoren van de onderliggende histopathologie van de ziekte, en kunnen ook worden gebruikt om de effectiviteit van vroege interventie te evalueren als ze zijn pathologisch in de preklinische fase van AD, de prodromale fase ervan.

de onderzoekers streven naar het testen van een innovatieve procedure voor het openen van de BBB die de hersenlaesiebelasting van AD-patiënten drastisch zou kunnen verminderen en hun symptomatologie zou kunnen verlichten.

Wetenschappelijke/medische vragen:

1) Wat is de tolerantie van LICU en het SonoCloud®-apparaat in een populatie van patiënten met milde AD? 2) Wat zijn de fysiopathologische gevolgen van LICU BBB-opening bij deze patiënten, zoals beweerd door amyloïde en 18FDG PET-MRI?

Doelstellingen:

Voor de eerste fase I klinische studie ter wereld met gebruik van LICU in AD om herhaaldelijk de BBB te openen.

Primaire doelstelling: evalueren van de tolerantie van de BBB-openingssessie bij 5 AD-patiënten (registratie van ongewenste voorvallen, cognitieve en MRI-evaluaties).

Co-primaire doelstelling: het beoordelen van de impact van BBB-opening op de kenmerkende laesies van AD (Aß & Tau) door middel van PET-MRI-beeldvorming (afname van de gestandaardiseerde opnamewaarderatio (SUVR) na versus vóór behandeling in de linker supramarginale gyrus en linker (behandelde) vs. rechter (onbehandelde) supramarginale gyrus).

Secundaire doelstelling: verhoging van de cognitieve prestaties bij AD-patiënten door de herhaalde opening van de BBB in de linker supramarginale gyrus

Methoden:

Tien patiënten die lijden aan milde AD zullen in de studie worden opgenomen.

Protocol:

Tweemaandelijks zullen er zeven BBB-openingssessies worden uitgevoerd, gericht op de linker supramarginale gyrus, een corticale structuur waarvan bekend is dat deze in een vroeg stadium van de ziekte wordt aangetast door zowel amyloïde- als tau-laesies. Alle bijwerkingen veroorzaakt door de operatie zelf of door de LICU worden geregistreerd. Amyloïde ß- en Tau-laesiebelasting zal worden geëvalueerd met behulp van de PET-MRI die het mogelijk maakt om fijne veranderingen in SUVR duidelijk te evalueren, rekening houdend met locoregionale corticale specificiteit (corticale dikte). PET-beeldanalyse.

Mean Standard Uptake Values ​​Ratio's (SUVR) worden berekend met cerebellaire grijze stofactiviteit als referentie in relevante volumes. De voxelgewijze opname wordt vervolgens gedeeld door deze referentiewaarde om SUVR-kaarten te krijgen. PET-beelden worden gecorrigeerd voor beweging en gedeeltelijk volume-effect dankzij gelijktijdige MRI-acquisitie. Om de longitudinale PET-gegevens te analyseren, wordt elke follow-up T1-gewogen MRI mede geregistreerd ten opzichte van de basislijn-MRI en wordt een sjabloonbeeld binnen de proefpersoon berekend door het gemiddelde te nemen van de co-geregistreerde T1-gewogen beelden. Dit gemiddelde beeld zal worden gebruikt om optimale transformatieparameters naar de ruimte van het Montreal Neurological Institute (MNI) te berekenen. Vervolgens worden PET-beelden van de basislijn en de follow-up samen geregistreerd met de basislijn-MRI, ruimtelijk genormaliseerd naar MNI met behulp van deze optimale transformatie, en geschaald met cerebellaire grijsopname. Individuele procentuele jaarlijkse wijzigingenkaarten worden vervolgens berekend. Deze kaarten vertegenwoordigen de voxelgewijze berekening van procentuele metabolische verandering na opening van de BBB.

De onderzoekers denken dat de klinische proef goed zal worden verdragen door de patiënten, aangezien het aantal lokale bijwerkingen naar verwachting 1% zal zijn, aangezien de implantatie van het SonoCloud-apparaat extra duraal is (zonder dura-opening). De implantatie gebeurt poliklinisch onder plaatselijke verdoving.

Nadelen en mogelijke oplossing om de problemen op te lossen:

Een van de verwachte nadelen is dat de onderzoekers zeer waakzaam moeten zijn voor amyloïde-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA's) als gevolg van het plotseling binnendringen van endogene antilichamen in het hersenparenchym van patiënten met Aß- en Tau-overheersende laesies. Als deze ARIA's zouden plaatsvinden, zou een wijziging van het protocol kunnen worden bedacht om steroïden toe te voegen, of de intensiteit van ultrageluid te verminderen, of de tijd tijdens elke openingssessie te verlengen, of het aantal BBB-openingssessies te verminderen, of om immunosuppressiva voor de opening als laatste te gebruiken van de BBB.

Dit is de eerste studie wereldwijd met de middelen om veilig, herhaaldelijk en reproductief de BBB te openen bij AD, of breder, bij elke neurodegeneratieve ziekte. Het is opmerkelijk om te bedenken dat het slechts een fase I-onderzoek is om de haalbaarheid van de techniek bij een milde vorm van AD aan te tonen. Als dit het geval is en zelfs als er geen positief effect op de laesies en symptomen is, is het mogelijk om nieuwe projecten voor te stellen om deze veilige BBB-opening te associëren met anti-AD-geneesmiddelen. In feite zou deze studie de weg kunnen effenen voor verdere behandelingslocaties van verschillende neurodegeneratieve ziekten die een hersenophoping van eiwitten delen die niet gemakkelijk kunnen worden gericht in het geval van BBB-integriteit.