Perinatal precisionsmedicin (NSIGHT2)

Akut sjuka spädbarnspatienter som har en odiagnostiserad sjukdom och deras familjer kommer att vara berättigade att delta i studien. Utredarna kommer att registrera upp till 1 000 spädbarn. Lokalt kommer studiepopulationen att rekryteras från Rady Children's Hospital (RCH) sluten patientpopulation, i första hand neonatal intensivvårdsavdelning (NICU), pediatrisk intensivvårdsavdelning (PICU) och hjärt- och kärlintensivvårdsavdelning (CVICU), med en mindre population som presenterar till andra sjukhusvårdstjänster. Rekryteringen kommer att riktas mot RCH:s huvudcampus, men den kan inkludera hänvisningar från satellitplatser i RCH-nätverket (särskilt RCH NICU-nätverket i hela San Diego County). Alla patienter kommer att fortsätta att få rutinvård enligt klinisk indikation, inklusive screening för nyfödda i staten och andra genetiska tester som bestäms av deras behandlande leverantörer. Hälften av de drabbade studiedeltagarna kommer att randomiseras för att få snabb helgenomsekvensering (WGS) och den andra hälften kommer att få snabb helexomsekvensering (WES). Varje arm kommer initialt att analyseras med endast patientens (probandes) prov. Om en analys av endast proband misslyckas med att ge en diagnos, kommer genomiska data från de biologiska familjemedlemmarna (vanligtvis föräldrar), när de är tillgängliga, att användas för att komplettera analysen (trioanalys). Ibland kan ett andra drabbat syskon vara tillgängligt för familjeanalys. Inte sällan är pappan inte tillgänglig för studier. På liknande sätt förutser utredarna behovet av riktad genetisk analys av biologiska föräldrar, och möjligen andra familjemedlemmar, för att bekräfta diagnostiska resultat och/eller ge ytterligare information om arv.

Utredarna förutser att en nyfödd i sällsynta fall kan vara så sjuk att teamet saknar jämvikt att barnet kan vänta på den beräknade tio dagars omloppstiden för vårt utsändande exome-test. I dessa sällsynta fall kommer PI, eller hans delegat, att avgöra om barnet inte är berättigat till randomisering. Dessa barn kommer att vara kvar i forskningsstudien under hela studien, men kommer att få intern ultrasnabb helgenomsekvensering av Rady Children's Institute for Genomic Medicine (RCIGM, även kallat RadyPGSMI) i stället för antingen ett snabbt genom eller snabb exome (båda förväntas vara 10 dagars turn-arounds).

Registrering kommer att sökas inom de första 96 timmarna efter antagning till RCH eller en RCH-nätverk ICU eller inom 96 timmar efter att kriterierna för studien har uppfyllts om spädbarnet inte tidigare var berättigat. Patienter och deras familjemedlemmar som samtycker till att delta kommer att få sitt blod uttaget och kommer att randomiseras för att antingen få snabb WGS eller snabb WES. Den initiala symtomdrivna analysen kommer endast att utföras på patientens prov (singletonanalys). Om en diagnos inte hittas omedelbart (inom 24 timmar) via en singelanalys, kommer familjen (eller någon kombination av föräldrar och/eller andra familjemedlemmar) att analyseras med samma teknik som patienten randomiserades att få. Patogena och sannolikt patogena varianter (som bestäms av American College of Medical Genetics (ACMG) riktlinjer) som helt eller delvis relaterar till patientens aktuella fenotyp kommer att bekräftas kliniskt och rapporteras till patientens journal. Även om avsikten med studien är att återföra symtomdrivna resultat till journalen, kan den kliniska rapporten för bekräftelse av symtomdrivna fynd innehålla negativa resultat av testning. I händelse av att vår analys av misstag hittar en patogen variant för vilken det finns en behandling eller intervention för att förbättra sjuklighet och/eller dödlighet, kan familjer välja att inte få denna ytterligare information.