Perinatale Precision Medicine (NSIGHT2)

Acuut zieke zuigelingen met een niet-gediagnosticeerde ziekte en hun families komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. De onderzoekers zullen maximaal 1.000 baby's inschrijven. Lokaal zal de onderzoekspopulatie worden gerekruteerd uit de patiëntenpopulatie van het Rady Children's Hospital (RCH), voornamelijk de neonatale intensive care (NICU), de pediatrische intensive care (PICU) en de cardiovasculaire intensive care (CVICU), met een kleinere populatie die naar andere intramurale diensten van het ziekenhuis. Werving zal gericht zijn op de RCH-hoofdcampus, maar het kan verwijzingen omvatten van satellietlocaties in het RCH-netwerk (met name het RCH NICU-netwerk in heel San Diego County). Alle patiënten zullen routinematige zorg blijven krijgen zoals klinisch geïndiceerd, inclusief de staatsscreening voor pasgeborenen en andere genetische tests zoals bepaald door hun behandelende zorgverleners. De helft van de getroffen studiedeelnemers zal worden gerandomiseerd om Rapid Whole Genome Sequencing (WGS) te ondergaan en de andere helft zal Rapid Whole Exome Sequencing (WES) ondergaan. Elke arm zal in eerste instantie alleen worden geanalyseerd met alleen het monster van de patiënt (proband). Als een proband-only analyse geen diagnose oplevert, zullen genomische gegevens van de biologische familieleden (meestal ouders), indien beschikbaar, worden gebruikt als aanvulling op de analyse (trio-analyse). Af en toe kan een tweede getroffen broer of zus beschikbaar zijn voor gezinsanalyse. Niet zelden is de vader niet beschikbaar voor studie. Evenzo anticiperen de onderzoekers op de behoefte aan gerichte genetische analyse van biologische ouders, en mogelijk andere familieleden, om diagnostische resultaten te bevestigen en/of aanvullende informatie over overerving te verstrekken.

De onderzoekers verwachten dat in zeldzame gevallen een pasgeborene zo ziek kan zijn dat het team niet evenwichtig genoeg is dat het kind kan wachten op de geschatte doorlooptijd van tien dagen van onze uitgezonden exoomtesten. In deze zeldzame gevallen beslist de PI, of zijn afgevaardigde, of het kind niet in aanmerking komt voor randomisatie. Deze kinderen blijven gedurende de hele studie in het onderzoeksonderzoek, maar zullen in-house ultrasnelle sequentiebepaling van het hele genoom ontvangen door het laboratorium van het Rady Children's Institute for Genomic Medicine (RCIGM, ook wel RadyPGSMI genoemd) in plaats van ofwel een snel genoomonderzoek. of rapid exome (beide zullen naar verwachting 10 dagen duren).

Inschrijving zal worden aangevraagd binnen de eerste 96 uur na opname in RCH of een RCH-netwerk-ICU of binnen 96 uur nadat aan de criteria voor het onderzoek is voldaan als de baby eerder niet in aanmerking kwam. Patiënten en hun familieleden die ermee instemmen om deel te nemen, zullen hun bloed laten afnemen en zullen gerandomiseerd worden om ofwel snelle WGS of snelle WES te ontvangen. De initiële symptoomgestuurde analyse wordt alleen uitgevoerd op het monster van de patiënt (singleton-analyse). Als er niet snel (binnen 24 uur) een diagnose wordt gesteld via een singleton-analyse, wordt het gezin (of een combinatie van ouders en/of andere familieleden) geanalyseerd met dezelfde technologie die de patiënt gerandomiseerd ontving. Pathogene en waarschijnlijke pathogene varianten (zoals bepaald door de richtlijnen van het American College of Medical Genetics (ACMG)) die geheel of gedeeltelijk betrekking hebben op het huidige fenotype van de patiënt, zullen klinisch worden bevestigd en gerapporteerd in het medisch dossier van de patiënt. Hoewel het de bedoeling van het onderzoek is om symptoomgestuurde resultaten terug te geven aan het medisch dossier, kan het klinische rapport ter bevestiging van symptoomgestuurde bevindingen negatieve testresultaten bevatten. In het geval dat onze analyse incidenteel een pathogene variant vindt waarvoor een behandeling of interventie bestaat om de morbiditeit en/of mortaliteit te verbeteren, kunnen families ervoor kiezen om deze aanvullende informatie niet te ontvangen.