Avelumab, Utomilumab, Anti-OX40 Antibody PF-04518600 och strålbehandling vid behandling av patienter med avancerade maligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter måste vara refraktära eller intoleranta mot etablerad terapi som är känd för att ge klinisk nytta för deras tillstånd, eller där försökspersoner vägrar existerande terapier.
• Försökspersoner måste ha mätbar sjukdom (RECIST v 1.1) eller så kan patienter ha benmetastaserande sjukdom som kan utvärderas av Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) för patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) eller enligt tumörutvärderingskriterier som är bäst lämpade och accepterade för den utvärderade tumörtypen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1.
• Trombocyter >= 100 x 10^9/L (För patienter med hepatocellulärt karcinom, blodplättar >= 70 x 10^9/L).
• Hemoglobin >= 9 g/dL.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Vita blodkroppar (WBC) >= 3 x 10^9/L.
• Alanintransaminas (ALT) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) (=< 5 x ULN för patienter med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern).
• Aspartataminotransferas (ASAT) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för patienter med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern).
• Alkaliskt fosfatas < 4 x ULN.
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (I expansionskohorten, försökspersoner med Gilberts syndrom [ärftlig indirekt hyperbilirubinemi] som måste ha ett totalt bilirubin på =< 3 x ULN).
• Albumin >= 3 g/dL.
• Serumkreatinin =< 2 x övre normalgräns (ULN) eller uppskattad kreatininclearance >= 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel.
• Försökspersonen har återhämtat sig till grad =< 1 av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03) från effekterna av nyligen genomförd operation, strålbehandling, kemoterapi, hormonbehandling eller andra riktade terapier, med undantag för alopeci. Undantagen för sådana effekter är tillåtna labbvärden på =< grad 2 som anges på annat ställe i dessa inklusionskriterier.
• Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
• Negativt serumgraviditetstest på kvinnor i fertil ålder inom 7 dagar efter den första behandlingen och patienter i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmetod under och efter 90 dagar efter dosering. En kvinna i fertil ålder definieras som en premenopausal kvinna som kan bli gravid. Detta inkluderar kvinnor som använder orala, injicerbara eller mekaniska preventivmedel; kvinnor som är ensamstående och kvinnor vars manliga sexpartner har vasektomerats eller vars manliga sexpartner har fått eller använder mekaniska preventivmedel.
• Försökspersoner måste ha biopsierbar sjukdom. För armarna A, B och C måste försökspersonerna ha minst två lesioner som är mottagliga för biopsi och svarsutvärdering. För arm D bör försökspersoner ha minst tre lesioner som är mottagliga för biopsi, svarsutvärdering och strålning. Tumörlesioner som används för biopsi bör inte vara lesioner som används som RECIST-målskador. Men om patienter i arm D inte har tre separata lesioner, kommer patienter att vara berättigade om det finns två lesioner, där en är > 2 centimeter (kort axel) och kan användas för både biopsi och svarsutvärdering.
• Försökspersoner måste ge informerat samtycke enligt reglerna och föreskrifterna för de enskilda deltagande webbplatserna.

Exklusions kriterier:

• Försökspersoner med primär tumör i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-tumörinblandning. Emellertid kan försökspersoner med metastaserande CNS-tumörer delta i denna studie om ämnet är:

  • > 4 veckor efter avslutad behandling (inklusive strålning och/eller operation)
  • Kliniskt stabil med avseende på CNS-tumören vid tidpunkten för studiestart
  • Får inte steroidbehandling vid behandling av CNS-tumör eller CNS-tumörinblandning
  • Får inte krampstillande mediciner (som startades för hjärnmetastaser).
• Större operationer, strålbehandling eller systemisk anti-cancerterapi inom 4 veckor efter administrering av studieläkemedlet (6 veckor för mitomycin C eller nitrosoureas). Palliativ strålbehandling till ett begränsat område är tillåten efter samråd med medicinsk monitor när som helst under studiedeltagandet, inklusive under screening, såvida det inte tydligt indikerar sjukdomsprogression.
• Försökspersoner med tidigare anti-PD-1, anti-PD-L1-behandling. För armarna A och D kanske försökspersonerna inte har haft tidigare 4-1BB-behandling. För arm B kan försökspersoner inte ha haft tidigare OX40-behandling. För arm C kan försökspersoner inte ha haft tidigare 4-1BB- eller OX40-behandling.
• Diagnos eller återfall av annan invasiv cancer än den aktuella cancern inom 3 år (förutom basal- eller skivepitelcancer i huden som har blivit definitivt behandlad).
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (>= New York Heart Association klassificeringsklass II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Behandling med ett prövningsläkemedel mot cancer inom 4 veckor före studieläkemedlets administreringsdatum.
• Samtidig behandling med godkända eller undersökta cancerläkemedel.
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukter eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v 4.03 grad >= 3).
• Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser =< 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]-skanning).
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
• Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-ribonukleinsyra (RNA) om anti-HCV-antikroppsscreening testas positivt).
• Vaccination (levande försvagat virus) inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under försök är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner.
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare terapi (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); alopeci, sensorisk neuropati grad =< 2 eller annan grad =< 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
• Medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten.
• Graviditet eller amning.
• Män vars partner är en fertil kvinna, (dvs. biologiskt kunna bli gravid) och som inte använder två former av mycket effektiva preventivmedel. Mycket effektivt preventivmedel (t.ex. manlig kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin enhet) måste användas av båda könen under studien och måste fortsätta i 90 dagar efter avslutad studiebehandling. Kvinnor i fertil ålder definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte är kirurgiskt sterila eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (t.ex. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).
• En diagnos av aktiv sklerodermi, lupus eller annan reumatologisk sjukdom som enligt den behandlande strålningsonkologen utesluter säker strålbehandling.
• Har tidigare genomgått strålbehandling under de senaste 3 månaderna där området med hög dos av den tidigare strålningen skulle överlappa området med hög dos för den avsedda strålningen baserat på behandlingsonkologens bedömning.