Avelumab, Utomilumab, Anti-OX40-Antikörper PF-04518600 und Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen gegenüber etablierten Therapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihre Erkrankungen bieten, refraktär oder unverträglich sein, oder wenn die Probanden bestehende Therapien ablehnen.
• Die Probanden müssen eine messbare Erkrankung haben (RECIST v 1.1) oder Patienten können eine knochenmetastasierende Erkrankung haben, die von der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 2 (PCWG2) für Probanden mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) oder gemäß den am besten geeigneten und akzeptierten Tumorbewertungskriterien auswertbar ist der ausgewertete Tumortyp.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
• Thrombozyten >= 100 x 10^9/l (Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, Thrombozyten >= 70 x 10^9/l).
• Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 3 x 10^9/l.
• Alanin-Transaminase (ALT) = < 2,5 x obere Normalgrenze (ULN) (= < 5 x ULN für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung).
• Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung).
• Alkalische Phosphatase < 4 x ULN.
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (In der Expansionskohorte Patienten mit Gilbert-Syndrom [erbliche indirekte Hyperbilirubinämie], die ein Gesamtbilirubin von = < 3 x ULN haben müssen).
• Albumin >= 3 g/dl.
• Serumkreatinin = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel.
• Das Subjekt hat sich nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03), von den Auswirkungen einer kürzlich durchgeführten Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie oder anderer gezielter Therapien mit dem Grad =< 1 erholt Ausnahme Alopezie. Die Ausnahmen für solche Effekte sind zulässige Laborwerte von =< Grad 2, die an anderer Stelle in diesen Einschlusskriterien angegeben sind.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Behandlungsdosis und Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während und nach 90 Tagen nach der Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Eine Frau im gebärfähigen Alter wird als prämenopausale Frau definiert, die schwanger werden kann. Dazu gehören Frauen unter oraler, injizierbarer oder mechanischer Empfängnisverhütung; Frauen, die alleinstehend sind, und Frauen, deren männliche Sexualpartner vasektomiert wurden oder deren männliche Sexualpartner mechanische Verhütungsmittel erhalten haben oder verwenden.
• Die Probanden müssen eine biopsierbare Krankheit haben. Für die Arme A, B und C müssen die Probanden mindestens zwei Läsionen haben, die für eine Biopsie und Bewertung des Ansprechens zugänglich sind. Für Arm D sollten die Probanden mindestens drei Läsionen haben, die für eine Biopsie, Bewertung des Ansprechens und Bestrahlung zugänglich sind. Für die Biopsie verwendete Tumorläsionen sollten keine Läsionen sein, die als RECIST-Zielläsionen verwendet werden. Wenn Patienten in Arm D jedoch nicht drei separate Läsionen haben, kommen Patienten in Frage, wenn es zwei Läsionen gibt, von denen eine > 2 Zentimeter (kurze Achse) ist und sowohl für die Biopsie als auch für die Bewertung des Ansprechens verwendet werden kann.
• Die Probanden müssen gemäß den Regeln und Vorschriften der einzelnen teilnehmenden Standorte ihre Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit primärem Tumor des Zentralnervensystems (ZNS) oder Beteiligung des ZNS-Tumors. Personen mit metastasierten ZNS-Tumoren können jedoch an dieser Studie teilnehmen, wenn die Person:

  • > 4 Wochen nach Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation)
  • Klinisch stabil in Bezug auf den ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Studieneintritts
  • Keine Steroidtherapie zur Behandlung von ZNS-Tumoren oder ZNS-Tumorbeteiligung erhalten
  • Keine antikonvulsiven Medikamente erhalten (die für Hirnmetastasen begonnen wurden).
• Größere Operation, Strahlentherapie oder systemische Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments (6 Wochen für Mitomycin C oder Nitrosoharnstoffe). Eine palliative Strahlentherapie in einem begrenzten Feld ist nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor jederzeit während der Studienteilnahme erlaubt, einschließlich während des Screenings, es sei denn, sie weist eindeutig auf eine Krankheitsprogression hin.
• Probanden mit vorheriger Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-Behandlung. Für die Arme A und D dürfen die Probanden zuvor keine 4-1BB-Behandlung erhalten haben. Für Arm B hatten die Probanden möglicherweise keine vorherige OX40-Behandlung. Für Arm C hatten die Probanden möglicherweise keine vorherige Behandlung mit 4-1BB oder OX40.
• Diagnose oder Rezidiv eines anderen invasiven Krebses als des vorliegenden Krebses innerhalb von 3 Jahren (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das endgültig behandelt wurde).
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (>= Klassifikationsklasse der New York Heart Association II) oder schwere medikamentöse Herzrhythmusstörungen.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Behandlung mit einem Prüfmedikament gegen Krebs innerhalb von 4 Wochen vor dem Datum der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Gleichzeitige Therapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v 4.03 Grad >= 3).
• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); B. systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen = < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; C. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-Ribonukleinsäure (RNA), wenn der Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv ist).
• Eine Impfung (attenuiertes Lebendvirus) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, außer für die Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
• Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad = < 2 oder anderer Grad = < 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Medizinische, psychische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
• Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Männer, deren Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist (d. h. biologisch in der Lage, schwanger zu werden) und die nicht zwei Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung anwendet. Hochwirksame Verhütung (z. Kondom für Männer mit Spermizid, Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar) muss von beiden Geschlechtern während der Studie verwendet werden und muss für 90 Tage nach Ende der Studienbehandlung fortgesetzt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die nicht chirurgisch steril sind oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (z.
• Eine Diagnose von aktiver Sklerodermie, Lupus oder einer anderen rheumatologischen Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Radioonkologen eine sichere Strahlentherapie ausschließt.
• Hatte in den letzten 3 Monaten eine vorherige Strahlentherapie, bei der sich der Hochdosisbereich der vorherigen Bestrahlung mit dem Hochdosisbereich der beabsichtigten Bestrahlung nach Einschätzung des behandelnden Onkologen überschneiden würde.