Awelumab, utomilumab, przeciwciało anty-OX40 PF-04518600 i radioterapia w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą wykazywać oporność lub nietolerancję na ustaloną terapię, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne w ich stanach, lub gdy pacjenci odrzucają istniejące terapie.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (RECIST v 1.1) lub pacjenci mogą mieć przerzuty do kości, które mogą być ocenione przez Grupę Roboczą ds. oceniany typ nowotworu.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Płytki krwi >= 100 x 10^9/L (u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym płytki krwi >= 70 x 10^9/L).
• Hemoglobina >= 9 g/dl.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Białe krwinki (WBC) >= 3 x 10^9/L.
• Transaminaza alaninowa (AlAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) (=< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u osób z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby).
• Fosfataza alkaliczna < 4 x GGN.
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (w kohorcie rozszerzonej pacjenci z zespołem Gilberta [dziedziczna hiperbilirubinemia pośrednia], u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić =< 3 x GGN).
• Albumina >= 3 g/dl.
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 2 x górna granica normy (GGN) lub szacunkowy klirens kreatyniny >= 30 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
• Pacjent wyzdrowiał do stopnia =< 1, według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03) w wyniku niedawnej operacji, radioterapii, chemioterapii, terapii hormonalnej lub innych terapii celowanych, z z wyjątkiem łysienia. Wyjątkiem dla takich efektów są dozwolone wartości laboratoryjne =< stopień 2 określone w innym miejscu w tych kryteriach włączenia.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki leku oraz pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie i po 90 dniach od podania dawki. Kobieta w wieku rozrodczym to kobieta w wieku przedmenopauzalnym zdolna do zajścia w ciążę. Obejmuje to kobiety stosujące antykoncepcję doustną, w formie zastrzyków lub mechaniczną; kobiety, które są samotne oraz kobiety, których partnerzy seksualni zostali poddani wazektomii lub których partnerzy seksualni otrzymali lub stosują mechaniczne środki antykoncepcyjne.
• Pacjenci muszą mieć chorobę dającą się biopsować. W przypadku ramion A, B i C pacjenci muszą mieć co najmniej dwie zmiany nadające się do biopsji i oceny odpowiedzi. W przypadku ramienia D pacjenci powinni mieć co najmniej trzy zmiany nadające się do biopsji, oceny odpowiedzi i radioterapii. Zmiany nowotworowe wykorzystywane do biopsji nie powinny być zmianami stosowanymi jako zmiany docelowe RECIST. Jeśli jednak pacjenci w ramieniu D nie mają trzech oddzielnych zmian, pacjenci będą kwalifikowani, jeśli występują dwie zmiany, z których jedna ma > 2 centymetry (krótka oś) i może być wykorzystana zarówno do biopsji, jak i do oceny odpowiedzi.
• Uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę zgodnie z zasadami i przepisami poszczególnych uczestniczących witryn.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby z pierwotnym guzem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub z zajęciem guza OUN. Jednak osoby z przerzutowymi guzami OUN mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli pacjent jest:

  • > 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji)
  • Klinicznie stabilny w odniesieniu do guza OUN w momencie włączenia do badania
  • Nieotrzymywanie sterydoterapii w leczeniu guza OUN lub zajęcie guza OUN
  • Nieotrzymywanie leków przeciwdrgawkowych (które rozpoczęto z powodu przerzutów do mózgu).
• Poważny zabieg chirurgiczny, radioterapia lub ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku (6 tygodni w przypadku mitomycyny C lub nitrozomoczników). Radioterapia paliatywna w ograniczonym zakresie jest dozwolona po konsultacji z lekarzem prowadzącym w dowolnym momencie udziału w badaniu, w tym podczas badań przesiewowych, chyba że wyraźnie wskazuje na progresję choroby.
• Pacjenci z wcześniejszym leczeniem anty-PD-1, anty-PD-L1. W przypadku ramion A i D osoby mogły nie być wcześniej leczone 4-1BB. W przypadku ramienia B osoby mogły nie być wcześniej leczone OX40. W przypadku ramienia C osoby mogły nie być wcześniej leczone 4-1BB lub OX40.
• Rozpoznanie lub nawrót raka inwazyjnego innego niż obecny nowotwór w ciągu 3 lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który został ostatecznie wyleczony).
• Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (>= klasa klasyfikacji New York Heart Association II) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Leczenie badanym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 4 tygodni przed datą podania badanego leku.
• Jednoczesna terapia z zatwierdzonymi lub badanymi lekami przeciwnowotworowymi.
• Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na badany produkt (produkty) lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień >= 3 według skali NCI CTCAE v. 4.03).
• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); B. ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych =< 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu; C. steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT]).
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
• Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub kwas rybonukleinowy (RNA) HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny).
• Szczepienie (żywy atenuowany wirus) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu oraz podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
• utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 4.03 Stopień > 1); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia =< 2 lub inny stopień =< 2 niestanowiący ryzyka bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.
• Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
• Warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania.
• Ciąża lub laktacja.
• Mężczyźni, których partnerką jest kobieta w wieku rozrodczym (tj. biologicznie zdolna do poczęcia) i która nie stosuje dwóch form wysoce skutecznej antykoncepcji. Wysoce skuteczna antykoncepcja (np. prezerwatywa męska ze środkiem plemnikobójczym, diafragma ze środkiem plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna) muszą być stosowane przez obie płcie podczas badania i muszą być kontynuowane przez 90 dni po zakończeniu leczenia w ramach badania. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety dojrzałe seksualnie, które nie są bezpłodne po zabiegach chirurgicznych lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (np. które miały miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
• Rozpoznanie czynnej twardziny, tocznia lub innej choroby reumatologicznej, która w ocenie radiologa onkologa prowadzącego wyklucza bezpieczną radioterapię.
• Miał wcześniejszą radioterapię w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w której obszar z wysoką dawką wcześniejszego naświetlania pokrywałby się z obszarem z wysoką dawką zamierzonego promieniowania w oparciu o ocenę onkologa prowadzącego leczenie.