Avelumab, utomilumab, anticuerpo anti-OX40 PF-04518600 y radioterapia en el tratamiento de pacientes con neoplasias malignas avanzadas

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben ser refractarios o intolerantes a la terapia establecida que se sabe que brinda un beneficio clínico para sus afecciones, o cuando los sujetos rechazan las terapias existentes.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible (RECIST v 1.1) o los pacientes pueden tener una enfermedad metastásica ósea evaluable por el Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 2 (PCWG2) para sujetos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRC) o de acuerdo con los criterios de evaluación de tumores más adecuados y aceptados para el tipo de tumor evaluado.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (Para pacientes con carcinoma hepatocelular, plaquetas >= 70 x 10^9/L).
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L.
• Glóbulos blancos (WBC) >= 3 x 10^9/L.
• Alanina transaminasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN) (= < 5 x ULN para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado).
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado).
• Fosfatasa alcalina < 4 x LSN.
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (en la cohorte de expansión, sujetos con síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indirecta hereditaria] que deben tener una bilirrubina total de =< 3 x ULN).
• Albúmina >= 3 g/dL.
• Creatinina sérica = < 2 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado >= 30 ml/min calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault.
• El sujeto se ha recuperado hasta el grado =< 1 según los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03) de los efectos de una cirugía reciente, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal u otras terapias dirigidas, con la excepción de la alopecia. Las excepciones para tales efectos son valores de laboratorio permitidos de =< grado 2 especificados en otra parte de estos criterios de inclusión.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de tratamiento y las pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante y después de los 90 días posteriores a la dosis. Una mujer en edad fértil se define como una mujer premenopáusica capaz de quedar embarazada. Esto incluye mujeres que toman anticonceptivos orales, inyectables o mecánicos; mujeres solteras y mujeres cuyas parejas sexuales masculinas han sido vasectomizadas o cuyas parejas sexuales masculinas han recibido o están utilizando dispositivos anticonceptivos mecánicos.
• Los sujetos deben tener una enfermedad biopsiable. Para los Brazos A, B y C, los sujetos deben tener al menos dos lesiones susceptibles de biopsia y evaluación de respuesta. Para el Brazo D, los sujetos deben tener al menos tres lesiones susceptibles de biopsia, evaluación de respuesta y radiación. Las lesiones tumorales utilizadas para la biopsia no deben ser lesiones utilizadas como lesiones diana de RECIST. Sin embargo, si los pacientes en el Grupo D no tienen tres lesiones separadas, los pacientes serán elegibles si hay dos lesiones, en las que una es > 2 centímetros (eje corto) y se puede usar tanto para la biopsia como para la evaluación de la respuesta.
• Los sujetos deben dar su consentimiento informado de acuerdo con las normas y reglamentos de los sitios participantes individuales.

Criterio de exclusión:

• Sujetos con tumor primario del sistema nervioso central (SNC) o compromiso tumoral del SNC. Sin embargo, los sujetos con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este estudio si el sujeto es:

  • > 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluyendo radiación y/o cirugía)
  • Clínicamente estable con respecto al tumor del SNC en el momento del ingreso al estudio
  • No recibir terapia con esteroides para tratar el tumor del SNC o la afectación del tumor del SNC
  • No recibir medicamentos anticonvulsivos (que se iniciaron por metástasis cerebrales).
• Cirugía mayor, radioterapia o terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio (6 semanas para mitomicina C o nitrosoureas). Se permite la radioterapia paliativa a un campo limitado después de consultar con el monitor médico en cualquier momento durante la participación en el estudio, incluso durante la selección, a menos que sea claramente indicativo de progresión de la enfermedad.
• Sujetos con tratamiento previo anti-PD-1, anti-PD-L1. Para los Brazos A y D, es posible que los sujetos no hayan recibido un tratamiento previo con 4-1BB. Para el Grupo B, es posible que los sujetos no hayan recibido tratamiento previo con OX40. Para el Grupo C, es posible que los sujetos no hayan recibido tratamiento previo con 4-1BB u OX40.
• Diagnóstico o recurrencia de cáncer invasivo distinto del cáncer actual dentro de los 3 años (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que haya sido tratado definitivamente).
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (>= clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Tratamiento con un fármaco del estudio contra el cáncer en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la fecha de administración del fármaco del estudio.
• Terapia concurrente con terapias contra el cáncer aprobadas o en investigación.
• Hipersensibilidad grave previa conocida a los productos en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v 4.03 grado >= 3).
• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. corticoides sistémicos a dosis fisiológicas = < 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada [TC]).
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ácido ribonucleico (ARN) del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
• Está prohibida la vacunación (virus vivo atenuado) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado =< 2 u otro grado =< 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
• Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
• Embarazo o lactancia.
• Hombres cuya pareja es una mujer en edad fértil (es decir, biológicamente capaz de concebir), y que no está empleando dos formas de anticoncepción altamente efectivas. Anticoncepción altamente eficaz (p. preservativo masculino con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) deben ser utilizados por ambos sexos durante el estudio y deben continuar durante los 90 días posteriores al final del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras que no son esterilizadas quirúrgicamente o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (p. ej., que han tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
• Un diagnóstico de esclerodermia activa, lupus u otra enfermedad reumatológica que, en opinión del oncólogo radioterápico tratante, impide la radioterapia segura.
• Ha recibido radioterapia previa en los últimos 3 meses donde el área de dosis alta de la radiación anterior se superpondría con el área de dosis alta de la radiación prevista según el criterio del oncólogo tratante.