Avélumab, utomilumab, anticorps anti-OX40 PF-04518600 et radiothérapie dans le traitement des patients atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

• Les sujets doivent être réfractaires ou intolérants à un traitement établi connu pour apporter un bénéfice clinique à leur état, ou lorsque les sujets refusent les traitements existants.
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable (RECIST v 1.1) ou les patients peuvent avoir une maladie métastatique osseuse évaluable par le groupe de travail 2 sur le cancer de la prostate (PCWG2) pour les sujets atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC) ou selon les critères d'évaluation de la tumeur les mieux adaptés et acceptés pour le type de tumeur évalué.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L (Pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire, plaquettes >= 70 x 10^9/L).
• Hémoglobine >= 9 g/dL.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Globule blanc (WBC) >= 3 x 10^9/L.
• Alanine transaminase (ALT) =< 2,5 x limite supérieure normale (LSN) (=< 5 x LSN pour les sujets présentant une maladie métastatique documentée au foie).
• Aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les sujets présentant une maladie métastatique documentée au foie).
• Phosphatase alcaline < 4 x LSN.
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN (Dans la cohorte d'expansion, sujets atteints du syndrome de Gilbert [hyperbilirubinémie indirecte héréditaire] qui doivent avoir une bilirubine totale =< 3 x LSN).
• Albumine >= 3 g/dL.
• Créatinine sérique =< 2 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine estimée >= 30 ml/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault.
• Le sujet a récupéré au grade = < 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03) des effets d'une intervention chirurgicale récente, d'une radiothérapie, d'une chimiothérapie, d'une hormonothérapie ou d'autres thérapies ciblées, avec le exception de l'alopécie. Les exceptions pour de tels effets sont les valeurs de laboratoire autorisées de =< grade 2 spécifiées ailleurs dans ces critères d'inclusion.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
• Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer dans les 7 jours suivant la première dose de traitement et les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant et après 90 jours après la dose. Une femme en âge de procréer est définie comme une femme préménopausée capable de tomber enceinte. Cela inclut les femmes sous contraception orale, injectable ou mécanique ; les femmes célibataires et les femmes dont les partenaires sexuels masculins ont subi une vasectomie ou dont les partenaires sexuels masculins ont reçu ou utilisent des dispositifs contraceptifs mécaniques.
• Les sujets doivent avoir une maladie biopsiable. Pour les bras A, B et C, les sujets doivent avoir au moins deux lésions pouvant faire l'objet d'une biopsie et d'une évaluation de la réponse. Pour le bras D, les sujets doivent avoir au moins trois lésions pouvant faire l'objet d'une biopsie, d'une évaluation de la réponse et d'une radiothérapie. Les lésions tumorales utilisées pour la biopsie ne doivent pas être des lésions utilisées comme lésions cibles RECIST. Cependant, si les patients du bras D n'ont pas trois lésions distinctes, les patients seront éligibles s'il y a deux lésions, dont une est > 2 centimètres (axe court) et peut être utilisée à la fois pour la biopsie et l'évaluation de la réponse.
• Les sujets doivent donner leur consentement éclairé conformément aux règles et réglementations des sites participants individuels.

Critère d'exclusion:

• Sujets atteints d'une tumeur primaire du système nerveux central (SNC) ou d'une atteinte tumorale du SNC. Cependant, les sujets atteints de tumeurs métastatiques du SNC peuvent participer à cette étude si le sujet est :

  • > 4 semaines à compter de la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie)
  • Cliniquement stable par rapport à la tumeur du SNC au moment de l'entrée dans l'étude
  • Ne pas recevoir de corticothérapie dans le traitement d'une tumeur du SNC ou d'une atteinte tumorale du SNC
  • Ne pas recevoir de médicaments anticonvulsifs (qui ont été commencés pour des métastases cérébrales).
• Chirurgie majeure, radiothérapie ou thérapie anticancéreuse systémique dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude (6 semaines pour la mitomycine C ou les nitrosourées). La radiothérapie palliative à un champ limité est autorisée après consultation avec le moniteur médical à tout moment pendant la participation à l'étude, y compris pendant le dépistage, sauf si elle est clairement indicative de la progression de la maladie.
• Sujets ayant déjà reçu un traitement anti-PD-1, anti-PD-L1. Pour les bras A et D, les sujets peuvent ne pas avoir reçu de traitement préalable au 4-1BB. Pour le bras B, les sujets peuvent ne pas avoir reçu de traitement antérieur par OX40. Pour le bras C, les sujets peuvent ne pas avoir reçu de traitement antérieur par 4-1BB ou OX40.
• Diagnostic ou récidive d'un cancer invasif autre que le cancer actuel dans les 3 ans (sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau définitivement traité).
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (>= classe de classification de la New York Heart Association II), ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Traitement avec un médicament anticancéreux expérimental à l'étude dans les 4 semaines précédant la date d'administration du médicament à l'étude.
• Thérapie concomitante avec des agents thérapeutiques anticancéreux approuvés ou expérimentaux.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au(x) produit(s) expérimental(s) ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v 4.03 grade >= 3).
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. corticoïdes systémiques à doses physiologiques = < 10 mg/j de prednisone ou équivalent ; c. stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM]).
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou acide ribonucléique (ARN) du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
• La vaccination (virus vivant atténué) dans les 4 semaines suivant la première dose d'avélumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade = < 2 ou un autre grade = < 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les conditions psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
• Grossesse ou allaitement.
• Hommes dont la partenaire est une femme en âge de procréer (c.-à-d. biologiquement capable de concevoir), et qui n'utilise pas deux formes de contraception très efficaces. Contraception très efficace (par ex. préservatif masculin avec spermicide, diaphragme avec spermicide, dispositif intra-utérin) doit être utilisé par les deux sexes pendant l'étude et doit être poursuivi pendant 90 jours après la fin du traitement de l'étude. Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (par exemple, qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
• Un diagnostic de sclérodermie active, de lupus ou d'une autre maladie rhumatologique qui, de l'avis du radio-oncologue traitant, empêche une radiothérapie sûre.
• A subi une radiothérapie antérieure au cours des 3 derniers mois où la zone à forte dose du rayonnement antérieur chevaucherait la zone à forte dose du rayonnement prévu selon le jugement de l'oncologue traitant.