Avelumab、Utomilumab、抗 OX40 抗体 PF-04518600 和放射疗法治疗晚期恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 受试者必须难以接受或不能耐受已知为其病症提供临床益处的既定疗法，或者受试者拒绝现有疗法。
• 受试者必须患有可测量的疾病 (RECIST v 1.1)，或者患者可能患有骨转移性疾病，可由前列腺癌工作组 2 (PCWG2) 对转移性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 受试者进行评估，或根据最适合和接受的肿瘤评估标准评估的肿瘤类型。
• 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 的表现状态为 0-1。
• 血小板 >= 100 x 10^9/L（对于肝细胞癌患者，血小板 >= 70 x 10^9/L）。
• 血红蛋白 >= 9 克/分升。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L。
• 白细胞 (WBC) >= 3 x 10^9/L。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)（=< 5 x ULN，对于有肝脏转移性疾病记录的受试者）。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN（=< 5 x ULN，对于有肝脏转移性疾病记录的受试者）。
• 碱性磷酸酶 < 4 x ULN。
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（在扩展队列中，患有吉尔伯特综合征 [遗传性间接高胆红素血症] 的受试者的总胆红素必须 =< 3 x ULN）。
• 白蛋白 >= 3 g/dL。
• 血清肌酐 =< 2 x 正常上限 (ULN) 或估计的肌酐清除率 >= 30 毫升/分钟，使用 Cockcroft-Gault 公式计算。
• 根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 4.03 版 (NCI-CTCAE v 4.03)，受试者已从近期手术、放疗、化疗、激素治疗或其他靶向治疗的影响中恢复到等级 =< 1，并且脱发除外。 此类影响的例外情况允许实验室值 =< 这些纳入标准中其他地方指定的 2 级。
• 预期寿命至少为 12 周。
• 首次给药后 7 天内有生育能力的女性血清妊娠试验阴性，有生育能力的患者必须同意在给药后 90 天期间和之后使用有效的避孕措施。 有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性。 这包括口服、注射或机械避孕的妇女；单身妇女和其男性性伴侣已进行输精管结扎术或其男性性伴侣已接受或正在使用机械避孕装置的妇女。
• 受试者必须患有活检疾病。 对于 A、B 和 C 组，受试者必须至少有两个病变可以进行活检和反应评估。 对于 D 组，受试者应具有至少三个适合活检、反应评估和放射的病变。 用于活检的肿瘤病灶不应是用作 RECIST 目标病灶的病灶。 但是，如果 D 组中的患者没有三个单独的病灶，如果有两个病灶，其中一个 > 2 厘米（短轴）并且可用于活检和反应评估，则患者将符合条件。
• 受试者必须根据各个参与站点的规则和规定给予知情同意。

排除标准：

• 患有原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或 CNS 肿瘤受累的受试者。 但是，如果受试者符合以下条件，则患有转移性 CNS 肿瘤的受试者可以参加本研究：

  • > 之前治疗完成后 4 周（包括放疗和/或手术）
  • 在进入研究时 CNS 肿瘤临床稳定
  • 未接受类固醇治疗中枢神经系统肿瘤或中枢神经系统肿瘤受累
  • 未接受抗惊厥药物治疗（开始治疗脑转移）。
• 在研究药物给药后 4 周内进行大手术、放射治疗或全身抗癌治疗（丝裂霉素 C 或亚硝基脲类药物为 6 周）。 在研究参与期间的任何时间（包括筛选期间）与医学监测员协商后，允许对有限区域进行姑息性放射治疗，除非它明确表明疾病进展。
• 先前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 治疗的受试者。 对于 A 组和 D 组，受试者之前可能没有接受过 4-1BB 治疗。 对于 B 组，受试者之前可能没有接受过 OX40 治疗。 对于 C 组，受试者之前可能没有接受过 4-1BB 或 OX40 治疗。
• 3 年内诊断或复发除当前癌症以外的浸润性癌症（已明确治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外）。
• 具有临床意义（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（>= 纽约心脏协会分类等级） II)，或需要药物治疗的严重心律失常。
• 需要全身治疗的活动性感染。
• 在研究药物给药日期前 4 周内使用研究性抗癌研究药物进行治疗。
• 与已批准或正在研究的抗癌疗法同时进行治疗。
• 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v 4.03 等级 >= 3）。
• 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外： a.鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b.生理剂量的全身性皮质类固醇 =< 10 毫克/天泼尼松或等效药物； C。类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描 [CT] 扫描术前用药）。
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
• 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
• 筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV 核糖核酸 (RNA) 阳性）。
• avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间禁止接种疫苗（减毒活病毒），灭活疫苗除外。
• 与先前治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1）；但是，根据研究者的判断，脱发、感觉神经病变等级 =< 2 或其他等级 =< 2 不构成安全风险是可以接受的。
• 其他严重的急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
• 可能干扰患者参与研究或研究结果评价的医学、心理或社会状况。
• 怀孕或哺乳。
• 伴侣是有生育潜力的女性的男性（即 生物学上能够怀孕），并且没有采用两种高效避孕方式的人。 高效避孕（例如 男用杀精子避孕套、杀精子隔膜、宫内节育器）在研究期间必须由男女双方使用，并且必须在研究治疗结束后继续使用 90 天。 有生育能力的女性被定义为性成熟的女性，她们没有通过手术绝育或至少连续 12 个月没有自然绝经（例如，在过去连续 12 个月中的任何时间有过月经）。
• 活动性硬皮病、狼疮或其他风湿病的诊断，在治疗放射肿瘤学家的意见中排除了安全的放射治疗。
• 根据治疗肿瘤学家的判断，在过去 3 个月内接受过先前放射治疗，其中先前放射的高剂量区域将与预期放射的高剂量区域重叠。