Avelumab, utomilumab, PF-04518600 anti-OX40 antitest és sugárterápia előrehaladott rosszindulatú daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az alanyoknak refrakternek vagy intoleránsaknak kell lenniük olyan bevett terápiára, amelyről ismert, hogy klinikai előnyökkel jár állapotukra, vagy ahol az alanyok elutasítják a meglévő terápiákat.
• Az alanyoknak mérhető betegségben kell szenvedniük (RECIST v 1.1), vagy a betegek csontáttétet mutathatnak, amelyet a Prostata Cancer Working Group 2 (PCWG2) értékelhet át metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő alanyoknál, vagy a daganatértékelési kritériumok szerint a legalkalmasabb és elfogadott az értékelt daganattípus.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1.
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/L (hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél a vérlemezkék >= 70 x 10^9/l).
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Fehérvérsejt (WBC) >= 3 x 10^9/l.
• Alanin-transzamináz (ALT) =< 2,5-szerese a normál felső határának (ULN) (=<5-szorosa a normálérték felső határának (ULN) a dokumentált májmetasztatikus betegségben szenvedő betegeknél).
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN a dokumentált májmetasztázisban szenvedő betegeknél).
• Alkáli foszfatáz < 4 x ULN.
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (az expanziós kohorszban Gilbert-szindrómában [örökletes indirekt hiperbilirubinémia] szenvedő alanyok, akiknek összbilirubinértéke =< 3 x ULN kell legyen).
• Albumin >= 3 g/dl.
• A szérum kreatinin értéke a normál érték felső határának 2-szerese (ULN) vagy a becsült kreatinin-clearance >= 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva.
• Az alany a közelmúltban végzett műtét, sugárterápia, kemoterápia, hormonterápia vagy más célzott terápia hatásaiból a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.03-as verzió (NCI-CTCAE v 4.03) szerint =< 1, alopecia kivételével. Az ilyen hatások alól kivételt képeznek a megengedett =< 2-es fokozatú laboratóriumi értékek, amelyeket a felvételi kritériumok máshol határoznak meg.
• A várható élettartam legalább 12 hét.
• Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes nőknél a kezelés első adagját követő 7 napon belül, és a fogamzóképes korú betegeknek bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába az adagolás alatt és azt követően 90 nappal. Fogamzóképes korú nőnek minősül a menopauza előtti nő, aki képes teherbe esni. Ide tartoznak az orális, injekciós vagy mechanikus fogamzásgátlást használó nők; egyedülálló nők és nők, akiknek férfi szexuális partnerét vazektómizálták, vagy férfi szexuális partnere mechanikus fogamzásgátló eszközt kapott vagy használ.
• Az alanyoknak biopsziás betegségben kell szenvedniük. Az A, B és C karok esetében az alanyoknak legalább két olyan lézióval kell rendelkezniük, amelyek alkalmasak biopsziára és válaszértékelésre. A D kar esetében az alanyoknak legalább három olyan lézióval kell rendelkezniük, amelyek alkalmasak biopsziára, válaszreakció értékelésére és sugárzásra. A biopsziához használt daganatos elváltozások nem lehetnek RECIST céllézióként használt léziók. Ha azonban a D karban lévő betegeknek nincs három különálló elváltozása, a betegek akkor lesznek alkalmasak, ha két olyan elváltozás van, amelyekben az egyik > 2 centiméter (rövid tengely), és felhasználható mind a biopszia, mind a válasz értékelésére.
• Az alanyoknak tájékozott beleegyezést kell adniuk az egyes résztvevő oldalak szabályai szerint.

Kizárási kritériumok:

• Elsődleges központi idegrendszeri (CNS) daganatban vagy központi idegrendszeri daganat érintettségben szenvedő alanyok. Áttétes központi idegrendszeri daganatokban szenvedő alanyok azonban részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha az alany:

  • > 4 héttel az előző terápia befejezése után (beleértve a sugárzást és/vagy a műtétet)
  • Klinikailag stabil a központi idegrendszeri daganat tekintetében a vizsgálatba való belépés időpontjában
  • Nem részesül szteroid terápiában a központi idegrendszeri daganatok vagy a központi idegrendszeri daganatok kezelésében
  • Nem kapott görcsoldó gyógyszereket (amelyeket agyi áttétek miatt indítottak).
• Nagy műtét, sugárterápia vagy szisztémás rákellenes terápia a vizsgálati gyógyszer beadását követő 4 héten belül (6 hét a mitomicin C vagy a nitrozourea esetében). A palliatív sugárterápia korlátozott területen megengedett az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően a vizsgálatban való részvétel bármely időpontjában, beleértve a szűrést is, kivéve, ha az egyértelműen a betegség progresszióját jelzi.
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 kezelésben részesült alanyok. Az A és D kar esetében előfordulhat, hogy az alanyok nem részesültek korábban 4-1BB kezelésben. A B kar esetében előfordulhat, hogy az alanyok nem részesültek előzetesen OX40 kezelésben. A C kar esetében előfordulhat, hogy az alanyok nem részesültek korábban 4-1BB vagy OX40 kezelésben.
• A jelenlegi ráktól eltérő invazív rák diagnosztizálása vagy kiújulása 3 éven belül (kivéve a véglegesen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát).
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (>= New York Heart Association osztályozási osztály II), vagy súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Kezelés egy vizsgált rákellenes vizsgálati gyógyszerrel a vizsgált gyógyszer beadási dátuma előtt 4 héten belül.
• Egyidejű terápia jóváhagyott vagy vizsgált rákellenes terápiákkal.
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítmény(ek)re vagy annak bármely összetevőjére, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v 4.03 fokozat >= 3).
• Immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, KIVÉVE az alábbiakat: a. intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekció); b. szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban = < 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű; c. szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfia [CT] szkennelési premedikáció).
• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, illetve immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jelentkezhetnek.
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára.
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV ribonukleinsav (RNS), ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív).
• A vakcinázás (élő, legyengített vírus) az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.
• A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); azonban az alopecia, a szenzoros neuropathia fokozata =< 2 vagy más fokozat = < 2, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot.
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a tüdőgyulladást, a tüdőfibrózist vagy a pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek akadályozhatják a beteg részvételét a vizsgálatban vagy a vizsgálati eredmények értékelésében.
• Terhesség vagy szoptatás.
• Azok a férfiak, akiknek partnere fogamzóképes nő, (pl. biológiailag képes a fogamzásra), és aki nem alkalmaz két rendkívül hatékony fogamzásgátlási formát. Nagyon hatékony fogamzásgátlás (pl. férfi óvszer spermiciddel, membrán spermiciddel, méhen belüli eszköz) mindkét nemnek használnia kell a vizsgálat során, és ezt a vizsgálati kezelés befejezése után 90 napig folytatni kell. Fogamzóképes korú nőknek minősülnek olyan szexuálisan érett nők, akik műtétileg nem sterilek, vagy akik legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetesen posztmenopauzában (pl. akiknek az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).
• Aktív szkleroderma, lupus vagy más reumatológiai betegség diagnózisa, amely a kezelő sugáronkológus véleménye szerint kizárja a biztonságos sugárkezelést.
• Korábban az elmúlt 3 hónapban sugárkezelésben részesült, ahol a korábbi sugárzás nagy dózisú területe átfedésben van a tervezett sugárzás nagy dózisú területével a kezelő onkológus megítélése alapján.