Авелумаб, утомилумаб, антитело к OX40 PF-04518600 и лучевая терапия при лечении пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• Субъекты должны быть невосприимчивыми или непереносимыми к установленной терапии, которая, как известно, приносит клиническую пользу при их состояниях, или когда субъекты отказываются от существующих методов лечения.
• У субъектов должно быть измеримое заболевание (RECIST v 1.1), или у пациентов может быть метастатическое заболевание костей, которое оценивается Рабочей группой 2 по раку простаты (PCWG2) для субъектов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы (КРРПЖ) или согласно критериям оценки опухоли, наиболее подходящим и приемлемым для оценивается тип опухоли.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л (для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой тромбоциты >= 70 x 10^9/л).
• Гемоглобин >= 9 г/дл.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л.
• Лейкоциты (WBC) >= 3 x 10^9/л.
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (= < 5 x ВГН для субъектов с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для субъектов с документально подтвержденным метастазированием в печень).
• Щелочная фосфатаза < 4 x ULN.
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН (в расширенной когорте субъекты с синдромом Жильбера [наследственная непрямая гипербилирубинемия], у которых общий билирубин должен быть = < 3 х ВГН).
• Альбумин >= 3 г/дл.
• Креатинин сыворотки = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина > = 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
• Субъект выздоровел до степени =< 1 по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03) от последствий недавней операции, лучевой терапии, химиотерапии, гормональной терапии или других целевых методов лечения с исключение алопеции. Исключением для таких эффектов являются допустимые лабораторные значения =< степени 2, указанные в других местах этих критериев включения.
• Продолжительность жизни не менее 12 недель.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста в течение 7 дней после введения первой дозы препарата и пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время и через 90 дней после введения дозы. Женщина детородного возраста определяется как женщина в пременопаузе, способная забеременеть. Сюда входят женщины, пользующиеся оральными, инъекционными или механическими контрацептивами; незамужние женщины и женщины, чьи половые партнеры-мужчины подверглись вазэктомии или чьи половые партнеры-мужчины получили или используют механические противозачаточные средства.
• Субъекты должны иметь биопсийное заболевание. Для групп A, B и C у субъектов должно быть по крайней мере два поражения, поддающихся биопсии и оценке ответа. Для группы D у субъектов должно быть не менее трех поражений, поддающихся биопсии, оценке ответа и облучению. Опухолевые поражения, используемые для биопсии, не должны быть поражениями, используемыми в качестве целевых поражений RECIST. Однако, если у пациентов в группе D нет трех отдельных образований, пациенты будут иметь право на участие, если есть два поражения, из которых одно больше 2 сантиметров (по короткой оси), и его можно использовать как для биопсии, так и для оценки ответа.
• Субъекты должны дать информированное согласие в соответствии с правилами и положениями отдельных участвующих сайтов.

Критерий исключения:

• Субъекты с первичной опухолью центральной нервной системы (ЦНС) или опухолью ЦНС. Однако субъекты с метастатическими опухолями ЦНС могут участвовать в этом исследовании, если субъект:

  • > 4 недель после завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство)
  • Клинически стабилен в отношении опухоли ЦНС на момент включения в исследование.
  • Не получать стероидную терапию при лечении опухоли ЦНС или поражения опухоли ЦНС
  • Отсутствие приема противосудорожных препаратов (начатых по поводу метастазов в головной мозг).
• Обширное хирургическое вмешательство, лучевая терапия или системная противораковая терапия в течение 4 недель после введения исследуемого препарата (6 недель для митомицина С или нитрозомочевины). Паллиативная лучевая терапия в ограниченном поле разрешается после консультации с медицинским наблюдателем в любое время во время участия в исследовании, в том числе во время скрининга, если только это явно не указывает на прогрессирование заболевания.
• Субъекты с предшествующим лечением анти-PD-1, анти-PD-L1. В группах A и D субъекты могли не получать ранее лечение 4-1BB. Для группы B субъекты, возможно, не проходили ранее лечение OX40. Для группы C субъекты, возможно, не проходили ранее лечение 4-1BB или OX40.
• Диагноз или рецидив инвазивного рака, отличного от настоящего рака, в течение 3 лет (за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, который был окончательно вылечен).
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (> = класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) II) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Лечение исследуемым противораковым лекарственным средством в течение 4 недель до даты введения исследуемого лекарственного средства.
• Сопутствующая терапия одобренными или исследуемыми противоопухолевыми препаратами.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту (продуктам) или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (класс NCI CTCAE v 4.03 >= 3).
• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизона или эквивалента; в. стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация).
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
• Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV при положительном результате скринингового теста на антитела к HCV).
• Вакцинация (живой аттенуированный вирус) в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); тем не менее, алопеция, сенсорная невропатия степени = < 2 или другая степень = < 2, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
• Медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Беременность или лактация.
• Мужчины, партнером которых является женщина детородного возраста (т. биологически способны к зачатию), и кто не использует две формы высокоэффективной контрацепции. Высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов во время исследования и должны продолжаться в течение 90 дней после окончания исследуемого лечения. Женщины детородного возраста определяются как половозрелые женщины, которые не являются хирургически бесплодными или у которых не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (например, у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
• Диагноз активной склеродермии, волчанки или другого ревматологического заболевания, которое, по мнению лечащего онколога-радиолога, препятствует безопасной лучевой терапии.
• Проходил ранее лучевую терапию в течение последних 3 месяцев, когда область высокой дозы предыдущего облучения перекрывалась с областью высокой дозы предполагаемого облучения на основании заключения лечащего онколога.