Avelumabe, Utomilumabe, Anticorpo Anti-OX40 PF-04518600 e Radioterapia no Tratamento de Pacientes com Malignidades Avançadas

Critério de inclusão:

• Os indivíduos devem ser refratários ou intolerantes à terapia estabelecida conhecida por fornecer benefícios clínicos para suas condições, ou onde os indivíduos recusam as terapias existentes.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável (RECIST v 1.1) ou os pacientes podem ter doença metastática óssea avaliável pelo Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) para indivíduos com câncer de próstata metastático resistente à castração (CRPC) ou de acordo com os critérios de avaliação tumoral mais adequados e aceitos para o tipo de tumor avaliado.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (para pacientes com carcinoma hepatocelular, plaquetas >= 70 x 10^9/L).
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Glóbulos brancos (WBC) >= 3 x 10^9/L.
• Alanina transaminase (ALT) =< 2,5 x limite superior normal (ULN) (=< 5 x LSN para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado).
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado).
• Fosfatase alcalina < 4 x LSN.
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (na coorte de expansão, indivíduos com síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indireta hereditária] que devem ter bilirrubina total =< 3 x LSN).
• Albumina >= 3 g/dL.
• Creatinina sérica =< 2 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada >= 30 ml/min, conforme calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
• O sujeito se recuperou para grau =< 1 pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03) dos efeitos de cirurgia recente, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal ou outras terapias direcionadas, com o exceção da alopecia. As exceções para tais efeitos são valores de laboratório permitidos de =< grau 2 especificados em outro lugar nestes critérios de inclusão.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Teste de gravidez sérico negativo em mulheres com potencial para engravidar dentro de 7 dias após a primeira dose de tratamento e pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante e após 90 dias após a dose. Uma mulher com potencial para engravidar é definida como uma mulher na pré-menopausa capaz de engravidar. Isso inclui mulheres em uso de anticoncepcionais orais, injetáveis ​​ou mecânicos; mulheres solteiras e mulheres cujos parceiros sexuais masculinos foram vasectomizados ou cujos parceiros sexuais receberam ou estão utilizando dispositivos contraceptivos mecânicos.
• Os indivíduos devem ter doença passível de biópsia. Para os Braços A, B e C, os indivíduos devem ter pelo menos duas lesões passíveis de biópsia e avaliação de resposta. Para o Braço D, os indivíduos devem ter pelo menos três lesões passíveis de biópsia, avaliação de resposta e radiação. As lesões tumorais usadas para biópsia não devem ser lesões usadas como lesões-alvo RECIST. No entanto, se os pacientes no braço D não tiverem três lesões separadas, os pacientes serão elegíveis se houver duas lesões, em que uma é > 2 centímetros (eixo curto) e pode ser usada para biópsia e avaliação de resposta.
• Os sujeitos devem dar consentimento informado de acordo com as regras e regulamentos dos sites participantes individuais.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com tumor primário do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento tumoral do SNC. No entanto, indivíduos com tumores metastáticos do SNC podem participar deste estudo se o indivíduo for:

  • > 4 semanas após a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia)
  • Clinicamente estável em relação ao tumor do SNC no momento da entrada no estudo
  • Não recebendo terapia com esteróides no tratamento de tumor do SNC ou envolvimento do tumor do SNC
  • Não receber medicamentos anticonvulsivantes (que foram iniciados para metástases cerebrais).
• Cirurgia de grande porte, radioterapia ou terapia anticancerígena sistêmica dentro de 4 semanas após a administração do medicamento do estudo (6 semanas para mitomicina C ou nitrosouréias). A radioterapia paliativa em um campo limitado é permitida após consulta com o monitor médico a qualquer momento durante a participação no estudo, inclusive durante a triagem, a menos que seja claramente indicativo de progressão da doença.
• Sujeitos com tratamento anterior anti-PD-1, anti-PD-L1. Para os Braços A e D, os indivíduos podem não ter recebido tratamento anterior com 4-1BB. Para o Braço B, os indivíduos podem não ter recebido tratamento anterior com OX40. Para o Braço C, os indivíduos podem não ter recebido tratamento anterior com 4-1BB ou OX40.
• Diagnóstico ou recorrência de câncer invasivo diferente do câncer atual dentro de 3 anos (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele que tenha sido tratado definitivamente).
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (>= classe de classificação da New York Heart Association II), ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tratamento com um medicamento em estudo anti-câncer em investigação dentro de 4 semanas antes da data de administração do medicamento em estudo.
• Terapia concomitante com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação.
• Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao(s) produto(s) em investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v 4.03 grau >= 3).
• Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas =< 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]).
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou ácido ribonucleico (RNA) HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
• A vacinação (vírus vivo atenuado) dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
• Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, grau de neuropatia sensorial =< 2 ou outro grau =< 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
• Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
• Gravidez ou lactação.
• Homens cuja parceira é uma mulher com potencial para engravidar (ou seja, biologicamente capaz de conceber) e que não está empregando duas formas de contracepção altamente eficazes. Contraceção altamente eficaz (por ex. preservativo masculino com espermicida, diafragma com espermicida, dispositivo intra-uterino) deve ser usado por ambos os sexos durante o estudo e deve ser continuado por 90 dias após o término do tratamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres sexualmente maduras que não são cirurgicamente estéreis ou que não estão naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (por exemplo, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
• Um diagnóstico de esclerodermia ativa, lúpus ou outra doença reumatológica que, na opinião do oncologista responsável pelo tratamento, impede a radioterapia segura.
• Teve radioterapia anterior nos últimos 3 meses, onde a área de alta dose da radiação anterior se sobrepõe à área de alta dose da radiação pretendida com base no julgamento do oncologista responsável pelo tratamento.