Avelumab, Utomilumab, Anti-OX40 Antibody PF-04518600 og strålebehandling til behandling af patienter med avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

• Individer skal være refraktære over for eller intolerante over for etableret terapi, der vides at give kliniske fordele for deres tilstande, eller hvor forsøgspersoner nægter eksisterende terapier.
• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom (RECIST v 1.1), eller patienter kan have knoglemetastatisk sygdom, der kan evalueres af Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) for forsøgspersoner med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) eller i henhold til tumorevalueringskriterier, der er bedst egnede og accepterede for den vurderede tumortype.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.
• Blodplader >= 100 x 10^9/L (Til patienter med hepatocellulært karcinom, blodplader >= 70 x 10^9/L).
• Hæmoglobin >= 9 g/dL.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hvide blodlegemer (WBC) >= 3 x 10^9/L.
• Alanintransaminase (ALT) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) (=< 5 x ULN for forsøgspersoner med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren).
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for forsøgspersoner med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren).
• Alkalisk fosfatase < 4 x ULN.
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (I ekspansionskohorten, forsøgspersoner med Gilberts syndrom [arvelig indirekte hyperbilirubinæmi], som skal have en total bilirubin på =< 3 x ULN).
• Albumin >= 3 g/dL.
• Serumkreatinin =< 2 x øvre normalgrænse (ULN) eller estimeret kreatininclearance >= 30 ml/min som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.
• Forsøgspersonen er kommet sig til grad =< 1 af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03) fra virkningerne af nylig kirurgi, strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling eller andre målrettede terapier, med undtagelse af alopeci. Undtagelserne for sådanne effekter er tilladte laboratorieværdier på =< grad 2 specificeret andetsteds i disse inklusionskriterier.
• Forventet levetid på mindst 12 uger.
• Negativ serumgraviditetstest hos kvinder i den fertile alder inden for 7 dage efter første dosis af behandlingen, og patienter i den fertile alder skal acceptere at bruge effektiv prævention under og efter 90 dage efter dosis. En kvinde i den fødedygtige alder er defineret som en præmenopausal kvinde, der er i stand til at blive gravid. Dette omfatter kvinder på oral, injicerbar eller mekanisk prævention; kvinder, der er enlige og kvinder, hvis mandlige seksuelle partnere er blevet vasektomiseret, eller hvis mandlige seksuelle partnere har modtaget eller bruger mekanisk prævention.
• Forsøgspersoner skal have biopsierbar sygdom. For arme A, B og C skal forsøgspersoner have mindst to læsioner, der er modtagelige for biopsi og responsevaluering. For Arm D skal forsøgspersoner have mindst tre læsioner, der er modtagelige for biopsi, responsevaluering og stråling. Tumorlæsioner, der anvendes til biopsi, bør ikke være læsioner, der anvendes som RECIST-mållæsioner. Men hvis patienter i arm D ikke har tre separate læsioner, vil patienter være berettigede, hvis der er to læsioner, hvor den ene er > 2 centimeter (kort akse) og kan bruges til både biopsi og responsevaluering.
• Forsøgspersoner skal give informeret samtykke i henhold til reglerne og forskrifterne på de enkelte deltagende websteder.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med primær centralnervesystem (CNS) tumor eller CNS tumor involvering. Imidlertid kan forsøgspersoner med metastaserende CNS-tumorer deltage i denne undersøgelse, hvis emnet er:

  • > 4 uger efter afsluttet behandling (inklusive stråling og/eller kirurgi)
  • Klinisk stabil med hensyn til CNS-tumoren på tidspunktet for studiestart
  • Modtager ikke steroidbehandling til behandling af CNS-tumor eller CNS-tumorinvolvering
  • Modtager ikke krampestillende medicin (der blev startet for hjernemetastaser).
• Større kirurgi, strålebehandling eller systemisk anti-cancerterapi inden for 4 uger efter administration af studielægemidlet (6 uger for mitomycin C eller nitrosoureas). Palliativ strålebehandling til et begrænset område er tilladt efter samråd med den medicinske monitor på ethvert tidspunkt under undersøgelsesdeltagelsen, herunder under screening, medmindre det klart indikerer sygdomsprogression.
• Personer med tidligere anti-PD-1, anti-PD-L1-behandling. For arme A og D kan forsøgspersoner ikke have haft tidligere 4-1BB-behandling. For arm B kan forsøgspersoner ikke have haft tidligere OX40-behandling. For arm C kan forsøgspersoner ikke have haft tidligere 4-1BB- eller OX40-behandling.
• Diagnose eller recidiv af invasiv cancer, som ikke er den nuværende cancer inden for 3 år (undtagen basal- eller planocellulært karcinom i huden, der er blevet endeligt behandlet).
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (>= New York Heart Association klassifikationsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Behandling med et forsøgslægemiddel mod kræft inden for 4 uger før datoen for administration af studielægemidlet.
• Samtidig terapi med godkendte eller eksperimenterende kræftbehandlingsmidler.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt(er) eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v 4.03 grad >= 3).
• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering).
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV ribonukleinsyre (RNA), hvis anti-HCV antistof screening tester positiv).
• Vaccination (levende svækket virus) inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati grad =< 2 eller anden grad =< 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne.
• Graviditet eller amning.
• Mænd, hvis partner er en kvinde i den fødedygtige alder, (dvs. biologisk i stand til at blive gravid), og som ikke anvender to former for højeffektiv prævention. Meget effektiv prævention (f. mandligt kondom med spermicid, diafragma med spermicid, intrauterin anordning) skal bruges af begge køn under undersøgelsen og skal fortsættes i 90 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke er kirurgisk sterile, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (f.eks. som har haft menstruation i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).
• En diagnose af aktiv sklerodermi, lupus eller anden reumatologisk sygdom, som efter den behandlende stråleonkologens opfattelse udelukker sikker strålebehandling.
• Har tidligere haft strålebehandling inden for de seneste 3 måneder, hvor højdosisområdet af den tidligere stråling ville overlappe med højdosisområdet for den påtænkte stråling baseret på behandlingsonkologens vurdering.