Avelumab, utomilumab, anti-OX40 protilátka PF-04518600 a radiační terapie při léčbě pacientů s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty musí být odolné nebo netolerující zavedenou terapii, o které je známo, že poskytuje klinický přínos pro jejich stavy, nebo pokud subjekty odmítají existující terapie.
• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění (RECIST v 1.1) nebo pacienti mohou mít kostní metastatické onemocnění hodnotitelné pracovní skupinou pro rakovinu prostaty 2 (PCWG2) pro subjekty s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) nebo podle kritérií hodnocení tumoru, která jsou nejvhodnější a přijatelná pro hodnocený typ nádoru.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Trombocyty >= 100 x 10^9/l (U pacientů s hepatocelulárním karcinomem krevní destičky >= 70 x 10^9/l).
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Bílé krvinky (WBC) >= 3 x 10^9/l.
• Alanin transamináza (ALT) =< 2,5 x horní normální hranice (ULN) (=< 5 x ULN pro subjekty s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater).
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s prokázaným metastatickým onemocněním jater).
• Alkalická fosfatáza < 4 x ULN.
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN (V expanzní kohortě subjekty s Gilbertovým syndromem [hereditární nepřímá hyperbilirubinémie], kteří musí mít celkový bilirubin =< 3 x ULN).
• Albumin >= 3 g/dl.
• Sérový kreatinin =< 2 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min, vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce.
• Subjekt se zotavil na stupeň =< 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03) z účinků nedávného chirurgického zákroku, radioterapie, chemoterapie, hormonální terapie nebo jiných cílených terapií. s výjimkou alopecie. Výjimkou pro takové účinky jsou povolené laboratorní hodnoty =< stupeň 2 specifikované jinde v těchto kritériích pro zařazení.
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
• Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku během 7 dnů po první dávce léčby a pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během a po 90 dnech po podání dávky. Žena ve fertilním věku je definována jako premenopauzální žena schopná otěhotnět. To zahrnuje ženy užívající perorální, injekční nebo mechanickou antikoncepci; ženy, které jsou svobodné, a ženy, jejichž mužští sexuální partneři byli vazektomováni nebo jejichž mužští sexuální partneři dostali nebo používají mechanická antikoncepční zařízení.
• Subjekty musí mít biopsiischopné onemocnění. U ramen A, B a C musí mít subjekty alespoň dvě léze přístupné biopsii a vyhodnocení odpovědi. V případě ramene D by subjekty měly mít alespoň tři léze přístupné biopsii, vyhodnocení odpovědi a ozáření. Nádorové léze použité k biopsii by neměly být lézemi používanými jako cílové léze RECIST. Pokud však pacienti v rameni D nemají tři samostatné léze, pacienti budou způsobilí, pokud existují dvě léze, z nichž jedna je > 2 centimetry (krátká osa) a lze je použít pro biopsii i hodnocení odpovědi.
• Subjekty musí dát informovaný souhlas podle pravidel a předpisů jednotlivých zúčastněných míst.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s primárním nádorem centrálního nervového systému (CNS) nebo postižením nádoru CNS. Nicméně subjekty s metastatickými nádory CNS se mohou této studie zúčastnit, pokud je subjektem:

  • > 4 týdny od předchozího ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku)
  • Klinicky stabilní s ohledem na nádor CNS v době vstupu do studie
  • Nedostatek steroidní terapie při léčbě nádoru CNS nebo postižení nádoru CNS
  • Nedostávám antikonvulzivní léky (které byly zahájeny kvůli mozkovým metastázám).
• Velký chirurgický zákrok, radiační terapie nebo systémová protinádorová terapie do 4 týdnů od podání studovaného léku (6 týdnů pro mitomycin C nebo nitrosomočoviny). Paliativní radioterapie v omezeném oboru je povolena po konzultaci s lékařem kdykoli během účasti ve studii, včetně screeningu, pokud to jasně nenaznačuje progresi onemocnění.
• Subjekty s předchozí léčbou anti-PD-1, anti-PD-L1. U ramen A a D nemuseli jedinci mít předchozí léčbu 4-1BB. Pokud jde o rameno B, subjekty nemusely mít předchozí léčbu OX40. Pokud jde o rameno C, subjekty nemusely mít předchozí léčbu 4-1BB nebo OX40.
• Diagnóza nebo recidiva invazivního karcinomu jiného než současného karcinomu do 3 let (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl definitivně léčen).
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (>= klasifikační třída New York Heart Association II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Léčba zkoumaným protirakovinným studovaným léčivem během 4 týdnů před datem podání studovaného léčiva.
• Souběžná terapie se schválenými nebo zkoušenými protinádorovými terapeutiky.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek (přípravky) nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v 4.03 >= 3).
• Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Známá anamnéza pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV ribonukleová kyselina (RNA), pokud je pozitivní screening na protilátky proti HCV).
• Očkování (živý atenuovaný virus) do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studií je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
• Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, stupeň senzorické neuropatie =< 2 nebo jiný stupeň =< 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
• Těhotenství nebo kojení.
• Muži, jejichž partnerkou je žena v plodném věku (tj. biologicky schopná otěhotnět) a která nepoužívá dvě formy vysoce účinné antikoncepce. Vysoce účinná antikoncepce (např. mužský kondom se spermicidem, bránice se spermicidem, nitroděložní tělísko) musí být během studie používány oběma pohlavími a musí se v nich pokračovat po dobu 90 dnů po ukončení studijní léčby. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nejsou chirurgicky sterilní nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (např. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
• Diagnóza aktivní sklerodermie, lupusu nebo jiného revmatologického onemocnění, které podle názoru ošetřujícího radiačního onkologa vylučuje bezpečnou radiační terapii.
• Měl předchozí radiační terapii během posledních 3 měsíců, kdy by se oblast s vysokou dávkou předchozího záření překrývala s oblastí s vysokou dávkou zamýšleného záření na základě posouzení léčebného onkologa.