Avelumab, Utomilumab, anticorpo anti-OX40 PF-04518600 e radioterapia nel trattamento di pazienti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono essere refrattari o intolleranti alla terapia stabilita nota per fornire benefici clinici per le loro condizioni o laddove i soggetti rifiutino le terapie esistenti.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile (RECIST v 1.1) o i pazienti possono avere una malattia metastatica ossea valutabile dal Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) per i soggetti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (CRPC) o secondo i criteri di valutazione del tumore più adatti e accettati per il tipo di tumore valutato.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
• Piastrine >= 100 x 10^9/L (per i pazienti con carcinoma epatocellulare, piastrine >= 70 x 10^9/L).
• Emoglobina >= 9 g/dL.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Globuli bianchi (WBC) >= 3 x 10^9/L.
• Alanina transaminasi (ALT) =< 2,5 x limite superiore normale (ULN) (=< 5 x ULN per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato).
• Fosfatasi alcalina < 4 x ULN.
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (Nella coorte di espansione, soggetti con sindrome di Gilbert [iperbilirubinemia indiretta ereditaria] che devono avere una bilirubina totale di =< 3 x ULN).
• Albumina >= 3 g/dL.
• Creatinina sierica =< 2 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata >= 30 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
• Il soggetto è guarito al grado =<1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.03 (NCI-CTCAE v 4.03) dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale o altre terapie mirate, con il eccezione dell'alopecia. Le eccezioni per tali effetti sono valori di laboratorio consentiti di =< grado 2 specificati altrove in questi criteri di inclusione.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
• Test di gravidanza su siero negativo nelle donne in età fertile entro 7 giorni dalla prima dose di trattamento e le pazienti in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante e dopo 90 giorni dopo la dose. Una donna in età fertile è definita come una donna in premenopausa in grado di rimanere incinta. Ciò include le donne in contraccezione orale, iniettabile o meccanica; donne single e donne i cui partner sessuali maschili sono stati vasectomizzati o i cui partner sessuali maschili hanno ricevuto o utilizzano dispositivi contraccettivi meccanici.
• I soggetti devono avere una malattia biopsiabile. Per i bracci A, B e C, i soggetti devono avere almeno due lesioni suscettibili di biopsia e valutazione della risposta. Per il braccio D i soggetti dovrebbero avere almeno tre lesioni suscettibili di biopsia, valutazione della risposta e radiazioni. Le lesioni tumorali utilizzate per la biopsia non devono essere lesioni utilizzate come lesioni bersaglio RECIST. Tuttavia, se i pazienti nel braccio D non hanno tre lesioni separate, i pazienti saranno idonei se sono presenti due lesioni, di cui una è > 2 centimetri (asse corto) e possono essere utilizzate sia per la biopsia che per la valutazione della risposta.
• I soggetti devono dare il consenso informato secondo le norme e i regolamenti dei singoli siti partecipanti.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con tumore primario del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento del tumore del SNC. Tuttavia, i soggetti con tumori del SNC metastatici possono partecipare a questo studio se il soggetto è:

  • > 4 settimane dal completamento della terapia precedente (comprese radiazioni e/o interventi chirurgici)
  • Clinicamente stabile rispetto al tumore del SNC al momento dell'ingresso nello studio
  • Non ricevere terapia steroidea nel trattamento del tumore del SNC o del coinvolgimento del tumore del SNC
  • Non ricevere farmaci anti-convulsivi (iniziati per metastasi cerebrali).
• Intervento chirurgico maggiore, radioterapia o terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio (6 settimane per mitomicina C o nitrosouree). La radioterapia palliativa a un campo limitato è consentita previa consultazione con il monitor medico in qualsiasi momento durante la partecipazione allo studio, incluso durante lo screening, a meno che non sia chiaramente indicativo della progressione della malattia.
• Soggetti con precedente trattamento anti-PD-1, anti-PD-L1. Per i bracci A e D, i soggetti potrebbero non aver ricevuto un precedente trattamento con 4-1BB. Per il braccio B, i soggetti potrebbero non aver ricevuto un precedente trattamento con OX40. Per il braccio C, i soggetti potrebbero non aver ricevuto un precedente trattamento con 4-1BB o OX40.
• Diagnosi o recidiva di cancro invasivo diverso dal cancro attuale entro 3 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle che è stato definitivamente trattato).
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (>= classe di classificazione della New York Heart Association II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Trattamento con un farmaco in studio antitumorale sperimentale entro 4 settimane prima della data di somministrazione del farmaco in studio.
• Terapia concomitante con terapie antitumorali approvate o sperimentali.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al/ai prodotto/i sperimentale/i o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v 4.03 >= 3).
• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche =< 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
• Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o acido ribonucleico (RNA) dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
• La vaccinazione (virus vivo attenuato) entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
• Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, l'alopecia, il grado di neuropatia sensoriale =<2 o altro grado =<2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili.
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
• Gravidanza o allattamento.
• Uomini il cui partner è una donna in età fertile (es. biologicamente in grado di concepire) e che non utilizza due forme di contraccezione altamente efficaci. Contraccezione altamente efficace (ad es. preservativo maschile con spermicida, diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino) devono essere utilizzati da entrambi i sessi durante lo studio e devono essere continuati per 90 giorni dopo la fine del trattamento in studio. Le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature che non sono chirurgicamente sterili o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ad esempio, che hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
• Una diagnosi di sclerodermia attiva, lupus o altra malattia reumatologica che, secondo l'opinione del radioterapista curante, preclude la sicurezza della radioterapia.
• Ha avuto una precedente radioterapia negli ultimi 3 mesi in cui l'area ad alta dose della radiazione precedente si sovrapponeva all'area ad alta dose della radiazione prevista in base al giudizio dell'oncologo del trattamento.