Studie av TG02 hos äldre nydiagnostiserade eller vuxna återfallspatienter med anaplastiskt astrocytom eller glioblastom (STEAM)

Specifikt för grupp A och B

• Nydiagnostiserat glioblastom eller anaplastiskt astrocytom, IDH1R132H-icke-mutant av immunhistokemi lokalt bedömd, med FFPE-vävnad tillgänglig för central MGMT-testning och valfria biomarkörstudier (behandlingsallokering kommer att utföras baserat på centralt bedömt MGMT-resultat)
• Tumördebulkingskirurgi, inklusive partiell resektion
• Ålder > 65 och anses inte kvalificerad för kombinationsterapi (TMZ/RT→TMZ) enligt utredarens uppfattning
• Ingen tidigare RT med överlappning av strålningsfält med den planerade RT i denna studie (Grupp A)
• Ingen tidigare behandling för glioblastom eller anaplastiskt astrocytom före operation
• Hjärn-MR inom 14 dagar före den första dosen av TG02

Specifikationer för grupp C

• IDH1R132H-icke-mutant glioblastom eller anaplastiskt astrocytom vid första återfall med vävnad tillgänglig från första operationen. [Per 2016 WHO-klassificering räcker immunhistokemisk negativitet för IDH1R132H för IDH1R132H för klassificering som glioblastom hos patienter äldre än 55 år vid diagnos med histologisk diagnos av glioblastom, utan ett redan existerande gliom av lägre grad och med icke-mittlinjetumörlokalisering. I alla andra fall av diffusa gliom bör brist på IDH1R132H-immunopositivitet följas av IDH1- och IDH2-sekvensering för att detektera eller utesluta andra mindre vanliga IDH-mutationer.]
• Hjärn-MR vid tidpunkten för progression eller 14 dagar före den första dosen av TG02 och tillgänglighet av sista hjärn-MR före progressionsdiagnos för uppladdning till EORTC Imaging Platform för post-hoc central granskning av progression
• Diagnos av återfall mer än 3 månader efter avslutad RT för initial behandling
• Avsikt att behandlas med standard TMZ/RT→TMZ för initial behandling (minst en dos av TMZ administrerad; RT enbart eller enbart kemoterapi som initial behandling är inte tillåtna)
• Inget avbrytande av TMZ på grund av toxicitet under förstahandsbehandling
• Ingen RT eller stereotaktisk strålkirurgi är tillåten för behandling av första recidiv före inskrivning i denna studie
• Patienten kan ha opererats för återfall. Om den används:
• operationen avslutades minst 2 veckor innan TG02 påbörjades och patienterna bör ha återhämtat sig helt enligt utredarens bedömning. Kriterier för full återhämtning inkluderar frånvaro av aktiv postoperativ infektion, återhämtning från medicinska komplikationer (CTCAE grad 0 och 1 godtagbar) och kapacitet för adekvat vätske- och matintag
• kvarstående och mätbar sjukdom efter operation krävs inte men operation måste ha bekräftat återfallet
• en MRT efter operation bör vara tillgänglig inom 72 timmar; MRT efter operationen kan användas som baslinje om den utförs inom 2 veckor före registrering. Om inte, måste en baslinje-MRT göras inom 2 veckor före registrering
• För icke-opererade patienter: återkommande sjukdom måste vara minst en tvådimensionellt mätbar kontrasthöjande lesion med tydligt definierade marginaler genom MRI-skanning, med minimala diametrar på 10 mm, synlig på 2 eller flera axiella skivor 5 mm från varandra, baserat på en MR-undersökning görs inom 2 veckor före registrering
• Ålder ≥ 18 år

Alla grupper

• Karnofsky Performance Score (KPS) på 60-100
• Återhämtat från effekterna av debulking kirurgi, postoperativ infektion och andra komplikationer av kirurgi (om några) (CTCAE grad 0 och 1 acceptabelt)
• Tillräcklig benmärgs-, njur- och leverfunktion inom följande intervall inom 7 dagar före den första dosen av TG02:
• WBC ≥ 3 x 109/L
• ANC ≥ 1,5x109/L
• Trombocytantal på ≥ 100 x109/L oberoende av transfusion
• Hemoglobin ≥ 10 g/dl eller ≥ 6,2 mmol/L
• Bilirubin ≤ 1,5 × ULN
• ALT och AST ≤ 2,5 × ULN
• Cockcroft-Gault beräknade eller uppmätta kreatininclearance på ≥ 30 mL/min
• Ingen användning av enzyminducerande antiepileptika (EI-AED) inom 7 dagar före den första dosen av TG02
• Förväntad livslängd > 8 veckor
• Ingen historia av ventrikulär arytmi eller symtomatisk överledningsstörning under de senaste 12 månaderna före registrering
• Ingen kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III till IV, se bilaga C), symptomatisk ischemi, okontrollerad av konventionell intervention, eller hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning
• Inget 12-avlednings-EKG med ett förlängt QTc-intervall (män: > 450 ms; kvinnor: > 470 ms) beräknat med Fridericia-korrigeringsformeln trots balansering av elektrolyter vid registrering och/eller utsättning av läkemedel (under en tidsperiod motsvarande 5 halveringstider) kända för att förlänga QTc-intervallet
• Ingen känd kontraindikation för bildspårämne eller någon produkt av kontrastmedel
• Inga MRT-kontraindikationer
• Ingen samtidig allvarlig eller okontrollerad medicinsk sjukdom (t.ex. aktiv systemisk infektion, diabetes, hypertoni, kranskärlssjukdom) som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller äventyra patientens förmåga att slutföra studien
• Ingen känd infektion med humant immunbristvirus eller förvärvat immunbristsyndrom
• Inga tidigare andra maligniteter, förutom någon tidigare malignitet som behandlats med kurativ avsikt mer än 3 år före inskrivningen, eller tillräckligt kontrollerat begränsat basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen
• Inga gravida kvinnor. Negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen för fertila kvinnor (WOCBP). Amning måste avbrytas minst 1 timme före första dosen.
• För män med reproduktionspotential och WOCBP måste adekvat preventivmedel användas under hela studien och i 6 månader därefter. För denna studie inkluderar acceptabla preventivmetoder en pålitlig intrauterin enhet eller en spermiedödande medel i kombination med en barriärmetod. Hormonella former av preventivmedel (oral, implanterbar eller injicerbar) får endast användas om de kombineras med en annan mycket effektiv form av preventivmedel såsom en spermiedödande medel kombinerad med en barriärmetod
• Förmåga att förstå studiens krav, ge skriftligt informerat samtycke och godkännande av användning och avslöjande av skyddad hälsoinformation och samtycka till att följa studiens begränsningar och återkomma för de erforderliga bedömningarna
• Förmåga att ta oral medicin
• Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen
• Före patientregistrering måste skriftligt informerat samtycke ges enligt ICH/GCP och nationella/lokala bestämmelser.