Ped HIV - Echo Study: Kenya

Forskningssammanfattning:

1. Protokolltitel: Utvärdering av indikatorer för hjärtfunktion hos barn som lever med humant immunbristvirus i västra Kenya
2. Syfte med studien: Att fastställa sambandet mellan biomarkörnivåer och relevant HIV-historia med hjärtfunktion hos HIV-infekterade barn som går på Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) klinik.

3. Bakgrund och betydelse:

   HIV-associerad kardiomyopati är en sjukdom som utsätter barn med infektionen för enorm sjuklighet och dödlighet. Detektion av kardiomyopati begränsas av traditionella ekokardiografiska åtgärder (dvs. vänster ventrikulär ejektionsfraktion, LVEF), som inte upptäcker kardiomyopati förrän i sena stadier av sjukdomen. Därför finns det ett kritiskt behov av att fastställa risken för hiv-associerad kardiomyopati genom tidig upptäckt. Före förändringar i traditionella ekokardiografiska mätningar, kan nyare hjärtavbildningstekniker såsom myokarddeformationsavbildning (dvs. belastningsmätningar) upptäcka minskad myokardprestanda när LVEF fortfarande är normalt. Bristen på metoder för att upptäcka tidig myokarddysfunktion och biomarkörer som bestämmer risk är en stor barriär för resultat och behandlingsforskning.

   Myokarddeformationsavbildning representerar ett lovande sätt att identifiera tidig dysfunktion, men hittills har det inte gjorts några stora studier som använder stam för att bedöma hjärtfunktionen hos barn med HIV. Vidare har ingen etablerat prediktorer för sämre hjärtfunktion såsom virusbelastning, immunstatus, zidovudin-innehållande ART-kurer och inflammatoriskt tillstånd. Denna storskaliga undersökning som använder de senaste avbildningsteknikerna för att utvärdera hjärtfunktionen kommer att ge första-i-slag-data som möjliggör uppskattning av prevalensen av tidig HIV-associerad kardiomyopati samt riskstratifiering. Studien kommer att utforska NIH/HIV-målområdet med hög prioritet för HIV-associerade hjärtkomorbiditeter och kommer att öka förståelsen för sambandet mellan hjärtfunktion och viremi. Även om dessa data avsevärt kommer att förbättra vår förståelse av tidig sjukdomsprogression hos barn med subklinisk HIV-associerad kardiomyopati, är mitt långsiktiga mål att använda dessa data till stöd för framtida arbete fokuserat på tidig initiering av potentiellt livsförändrande behandlingar (som angiotensin) -omvandlar enzymhämmare och digoxinmediciner) till barn med högst risk för hiv-associerad hjärtdysfunktion i Afrika och andra resursfattiga regioner i världen.

   Syftet med förslaget är att fastställa sambandet mellan nivåer av biomarkörer, myokarddeformation och historia av viral belastningsnivå hos barn med perinatalt förvärvad HIV. Vår centrala hypotes är att risken för onormal myokardiell stam kan definieras i termer av HIV kliniska parametrar - inklusive virusmängd, antiretroviral terapi (ART), CD4-tal och serumbiomarkörer (som b-natriuretisk peptid, BNP). Utredarna kommer att uppnå våra mål med följande specifika mål:

   MÅL 1: Beskriv förekomsten av kardiomyopati med hjälp av myokarddeformationsavbildning jämfört med traditionella ekokardiografiska mätningar i en stor kohort av barn som lever med HIV.

   Hypotes 1: Stam- och frekvensmätningar kommer att visa närvaro av tidig kardiomyopati som inte detekteras med traditionella ekokardiografiska mätningar.

   MÅL 2: Utvärdera sambandet mellan HIV-virusmängd och global longitudinell stam och stamhastighet.

   Hypotes 2: Barn med detekterbart replikerande virus kommer att ha sämre globala longitudinella stam- och stamhastighetsmätningar än de som är viralt undertryckta, och ökad virusbelastning kommer att vara associerad med försämrad longitudinell stam och stamhastighet.

   SYFTE 3: Utvärdera sambandet mellan b-natriuretisk peptidnivå och myokardstam.

   Hypotes 3: Det kommer att finnas ett omvänt samband mellan b-natriuretisk peptidnivå och myokardstam. Korrelationen mellan nivån av b-natriuretisk peptid och myokardstam kommer potentiellt att leda till screeningtrösklar hos barn som lever med HIV.

4. Design och procedurer:

Studien kommer att vara en tvärsnittsdesign och genomföras på konsekutiva HIV-infekterade barn som ses på AMPATH Pediatric HIV-kliniken vars mödrar eller vårdgivare ger sitt samtycke.

Varje patient kommer att genomgå ett 2-dimensionellt transthorax ekokardiogram efter inskrivning under hennes/hans regelbundna klinikuppföljning enligt definitionen i inklusionskriterierna. Ekokardiogrammet kommer att kompletteras med en bärbar kardiovaskulär ultraljudsmaskin (GE Vivid q eller liknande) utrustad med 4-8 MHz vävnadsharmoniska avbildningssonder. Bilder kommer att hämtas med rådata och DICOM-data med bildhastigheter på 60-100 bilder/min. Dessutom kommer elektrokardiografiska ledningar att fästas under bildinsamlingen. Ekokardiogrammet förväntas ta mindre än 20 minuters procedurtid för patienten.

Traditionella ekokardiografiska mätningar kommer att inkludera LVEF, fraktionerad förkortning och uppskattningar av diastolisk funktion såsom mitralinflöde E/A-förhållande. Dessutom kommer bedömningen av höger kammare att inkludera indikatorer på pulmonell hypertoni såsom tricuspid regurgitant jethastighet, trikuspidalklaffs ringformade systoliska exkursion (TAPSE) och pulmonell insufficiens end-diastolisk gradient. Mätningar kommer att utföras enligt American Society of Echocardiography standarder. Definitionen av kardiomyopati kommer att begränsas till minskad systolisk funktion i vänster kammare. Minskad systolisk funktion i vänster kammare definieras som ejektionsfraktion mindre än 50 % med traditionella mått. Fraktionell förkortning och myokarddeformationsavbildning (longitudinell töjning) kommer att definieras som minskad systolisk funktion i vänster kammare om värdet är mindre än 2 standardavvikelser under det publicerade medelvärdet för ålder.

Vänsterkammars globala longitudinella töjnings- och töjningshastighetsmätningar kommer att göras med hjälp av "linjelängdstekniken" från apikala 4-kammar-, 2-kammar- och 3-kammarvyer. Höger ventrikulär longitudinell töjning och töjningshastighetsmätningar kommer att göras från den apikala 4-kammarvyn med samma teknik. Alla töjnings- och töjningshastighetsmätningar kommer att utföras med användning av GE-konsolanalyspaketet (Nederländerna) och programvaran TomTec ImageComTM (Tyskland).

Data kommer att extraheras från den elektroniska och pappersjournalen för viktiga demografiska och historiska data inklusive men inte begränsat till markörer för HIV-infektion (t.ex. antal vita blodkroppar, nadir och senaste CD4-antal och HIV-virusmängder), varaktighet sedan initiering av ART, typ av regim, regimförändringar, livstidsexponering för ART, antropomorfa data (ålder, vikt, längd, kön och kön), blodtrycksmätningar och samsjukligheter.

Blodprov kommer att tas som ytterligare injektionsflaskor med samma kliniskt indikerade venpunktion för alla försökspersoner. Den primära studiepopulationen kommer att vara barn som genomgår en rutinmässig kliniskt indikerad laboratorieblodtagning. Däremot kommer barn som besöker kliniken för ett rutinmässigt uppföljningsbesök men som inte ska ta blodprov i laboratoriet fortfarande att erbjudas möjlighet att delta i studien. Högst 5 ml blod kommer att tas för studien. Barn som väger mindre än 3,5 kg kommer att uteslutas. Blodproverna transporteras dagligen till AMPATH Reference Laboratory vid MTRH, som är ackrediterat av NIAID Division of AIDS. Proverna kommer endast att märkas med studiens identifikationsnummer. Referenslaboratoriet kommer att styras under Duke - Moi Teaching and Referral Hospital dataavtal. Utredarna kommer att analysera nivåer av b-natriuretisk peptid (BNP) för alla försökspersoner. Dessutom kommer det återstående serumet att lagras på AMPATH Reference Laboratory för testning av inflammatoriska markörer vid Duke University. För att förstå mekanismerna för kardiomyopati hos HIV-infekterade, planerar utredarna att säkra ytterligare finansiering för att testa markörer för inflammation som tros vara orsaken till hjärtdysfunktion inklusive: tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α), interleukin (IL)-1b IL-6 och IL-8. TNF-a, IL-lb, IL-6 och IL-8 och ST2. Utredarna kommer att lagra blodproverna i upp till 2 år efter att den sista patienten har registrerats. Prover kommer att förstöras eller ytterligare IREC-godkännande kommer att begäras för att behålla butikerna efter maj 2020.