Ped HIV - Echo Study: Kenya

Forskningsresumé:

1. Protokoltitel: Evaluering af indikatorer for hjertefunktion hos børn, der lever med humant immundefektvirus i det vestlige Kenya
2. Formål med undersøgelsen: At bestemme sammenhængen mellem biomarkørniveauer og relevant HIV-historie med hjertefunktion hos HIV-inficerede børn, der går på Moi Teaching and Referral Hospital (MTRH) klinik.

3. Baggrund og betydning:

   HIV-associeret kardiomyopati er en sygdom, der udsætter børn med infektionen for enorm sygelighed og dødelighed. Påvisning af kardiomyopati er begrænset af traditionelle ekkokardiografiske målinger (dvs. venstre ventrikulær ejektionsfraktion, LVEF), som først opdager kardiomyopati i de sene stadier af sygdom. Derfor er der et kritisk behov for at bestemme risikoen for HIV-associeret kardiomyopati gennem tidlig påvisning. Forud for ændringer i traditionelle ekkokardiografiske mål kan nyere hjertebilleddannelsesteknikker såsom myokardiedeformationsbilleddannelse (dvs. belastningsmålinger) påvise nedsat myokardieydelse, når LVEF stadig er normal. Manglen på metoder til at opdage tidlig myokardiedysfunktion og biomarkører, der bestemmer risikoen, er en stor barriere for resultater og behandlingsforskning.

   Myokardiedeformationsbilleddannelse repræsenterer et lovende middel til at identificere tidlig dysfunktion, men til dato har der ikke været nogen store undersøgelser med brug af belastning til at vurdere hjertefunktionen hos børn med HIV. Yderligere har ingen etableret prædiktorer for dårligere hjertefunktion såsom viral byrde, immunstatus, zidovudin-holdige ART-regimer og inflammatorisk tilstand. Denne storstilede undersøgelse, der anvender de nyeste billeddannelsesteknikker til evaluering af hjertefunktion, vil give første-in-kind-data, der muliggør estimering af prævalensen af ​​tidlig HIV-associeret kardiomyopati samt risikostratificering. Undersøgelsen vil udforske NIH/HIV High Priority Target-området for HIV-associerede hjertekomorbiditeter og vil øge forståelsen af ​​forholdet mellem hjertefunktion og viræmi. Selvom disse data væsentligt vil forbedre vores forståelse af tidlig sygdomsprogression hos børn med subklinisk HIV-associeret kardiomyopati, er mit langsigtede mål at bruge disse data til støtte for fremtidigt arbejde med fokus på tidlig initiering af potentielt livsændrende behandlinger (såsom angiotensin) -konvertering af enzymhæmmere og digoxinmedicin) til børn med størst risiko for hiv-associeret hjertedysfunktion i Afrika og andre ressourcefattige regioner i verden.

   Forslagets formål er at bestemme sammenhængen mellem biomarkørniveauer, myokardiedeformation og viral belastningsniveauhistorie hos børn med perinatalt erhvervet HIV. Vores centrale hypotese er, at risikoen for abnorm myokardiebelastning kan defineres ud fra hiv-kliniske parametre - herunder viral load, antiretroviral terapi (ART), CD4-tal og serumbiomarkører (såsom b-natriuretisk peptid, BNP). Efterforskerne vil nå vores mål med følgende specifikke mål:

   MÅL 1: Beskriv forekomsten af ​​kardiomyopati ved brug af myokardiedeformationsbilleddannelse sammenlignet med traditionelle ekkokardiografiske målinger i en stor kohorte af børn, der lever med HIV.

   Hypotese 1: Belastnings- og frekvensmålinger vil vise tilstedeværelsen af ​​tidlig kardiomyopati, der ikke er påvist ved traditionelle ekkokardiografiske målinger.

   MÅL 2: Evaluer sammenhængen mellem HIV viral belastning og global longitudinel belastning og belastningshastighed.

   Hypotese 2: Børn med påviselig replikerende virus vil have dårligere globale longitudinelle belastnings- og belastningshastighedsmålinger end dem, der er viralt undertrykte, og stigende viral belastning vil være forbundet med forværring af longitudinell belastning og belastningshastighed.

   MÅL 3: Evaluer sammenhængen mellem b-natriuretisk peptidniveau og myokardiestamme.

   Hypotese 3: Der vil være en omvendt sammenhæng mellem b-natriuretisk peptidniveau og myokardiestamme. Korrelationen mellem b-natriuretisk peptidniveau og myokardiestamme vil potentielt føre til screeningstærskler hos børn, der lever med HIV.

4. Design og procedurer:

Undersøgelsen vil være et tværsnitsdesign og udføres på fortløbende HIV-inficerede børn set i AMPATH Pediatric HIV-klinik, hvis mødre eller omsorgspersoner giver samtykke.

Hvert individ vil gennemgå et 2-dimensionelt transthorax ekkokardiogram efter tilmelding under hendes/hans regelmæssige klinikopfølgning som defineret i inklusionskriterierne. Ekkokardiogrammet vil blive afsluttet med en bærbar kardiovaskulær ultralydsmaskine (GE Vivid q eller lignende) udstyret med 4-8 MHz vævsharmoniske billeddannende prober. Billeder vil blive erhvervet med rådata og DICOM-data ved billedhastigheder på 60-100 billeder/min. Derudover vil elektrokardiografiske ledninger blive fastgjort under billedoptagelsen. Ekkokardiogrammet forventes at tage mindre end 20 minutters proceduretid for patienten.

Traditionelle ekkokardiografiske målinger vil omfatte LVEF, fraktioneret forkortelse og estimeringer af diastolisk funktion såsom mitral indstrømning E/A-forhold. Derudover vil vurdering af højre ventrikel omfatte indikatorer for pulmonal hypertension, såsom tricuspid regurgitant jethastighed, tricuspid valve ringar plane systolic excursion (TAPSE) og pulmonal insufficiens end-diastolisk gradient. Målinger vil blive udført i henhold til American Society of Echocardiography standarder. Definitionen af ​​kardiomyopati vil være begrænset til reduceret venstre ventrikel systolisk funktion. Reduceret venstre ventrikel systolisk funktion vil blive defineret som ejektionsfraktion mindre end 50 % ved traditionelle mål. Billeddannelse af fraktioneret afkortning og myokardiedeformation (langsgående belastning) vil blive defineret som reduceret venstre ventrikulær systolisk funktion, hvis værdien er mindre end 2 standardafvigelser under de offentliggjorte middelværdier for alder.

Venstre ventrikels globale longitudinelle belastnings- og belastningshastighedsmålinger vil blive foretaget ved brug af "linelængde"-teknikken fra de apikale 4-kammer-, 2-kammer- og 3-kammervisninger. Højre ventrikulære longitudinelle belastning og belastningshastighedsmålinger vil blive foretaget fra den apikale 4-kammervisning ved brug af samme teknik. Alle belastnings- og tøjningshastighedsmålinger vil blive udført ved brug af GE-konsolanalysepakke (Holland) og TomTec ImageComTM-software (Tyskland).

Data vil blive udtrukket fra den elektroniske og papirjournal for vigtige demografiske og historiske data, herunder men ikke begrænset til markører for HIV-infektion (f.eks. antal hvide blodlegemer, nadir og seneste CD4-tal samt HIV-virusmængder), varighed siden initiering af ART, type kur, regimeændringer, livstids ART-eksponering, antropomorfe data (alder, vægt, højde, køn og køn), blodtryksmålinger og komorbiditeter.

Blodprøver vil blive udtaget som yderligere hætteglas med den samme klinisk indikerede venepunktur for alle forsøgspersoner. Den primære undersøgelsespopulation vil være børn, der gennemgår en rutinemæssig klinisk indiceret blodprøvetagning i laboratoriet. Børn, der kommer til klinikken til et rutinemæssigt opfølgningsbesøg, men som ikke skal tages i laboratorieblod, vil stadig også blive tilbudt muligheden for at deltage i undersøgelsen. Der vil ikke blive udtaget mere end 5 ml blod til undersøgelsen. Børn under 3,5 kg vil være udelukket. Blodprøverne transporteres dagligt til AMPATH Reference Laboratory ved MTRH, som er akkrediteret af NIAID Division of AIDS. Prøver vil kun blive mærket med undersøgelsens identifikationsnummer. Referencelaboratoriet vil være underlagt Duke - Moi Teaching and Referral Hospital dataaftalen. Efterforskerne vil analysere b-natriuretisk peptid (BNP) niveauer for alle forsøgspersoner. Derudover vil det resterende serum blive opbevaret på AMPATH Reference Laboratory til test af inflammatoriske markører på Duke University. For at forstå mekanismerne for kardiomyopati hos HIV-inficerede, planlægger efterforskerne at sikre yderligere finansiering til at teste markører for inflammation, der menes at være årsag til hjertedysfunktion, herunder: tumornekrosefaktor alfa (TNF-α), interleukin (IL)-1b IL-6 og IL-8. TNF-a, IL-lb, IL-6 og IL-8 og ST2. Efterforskerne opbevarer blodprøverne i op til 2 år efter, at den sidste patient er blevet indskrevet. Prøver vil blive destrueret, eller der vil blive anmodet om yderligere IREC-godkendelse for at vedligeholde butikkerne efter maj 2020.