Relevans av perifera celler i patofysiologin för kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)

Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) är den vanligaste av myelodysplastiska/myeloproliferativa syndrom, enligt definitionen i WHO:s klassificering av myeloida maligniteter. Medianåldern vid diagnos är cirka 70 år med stark manlig dominans. CMML är en klonal sjukdom i den hematopoetiska stamcellen i benmärgen som huvudsakligen kännetecknas av ihållande monocytos (>1x109/L) och närvaron av omogna dysplastiska granulocyter i det perifera blodet hos CMML-patienter. Allogen stamcellstransplantation (ASCT) är fortfarande det enda botande alternativet vid CMML. Men CMML-patienter är sällan kvalificerade för denna typ av terapi, främst på grund av deras höga ålder. Guldstandardbehandlingen av CMML förblir således hydroxiurea, som vanligtvis initieras när sjukdomen blir proliferativ, och demetyleringsmedel, som skulle kunna vara effektiva i de mest aggressiva formerna av CMML. Ändå är patogenesen av CMML fortfarande dåligt förstådd och nya terapier behövs akut för patienter som misslyckas med behandlingen.

Under de senaste åren har ett stort antal genmutationer upptäckts i CMML, av vilka ingen är specifik för denna enhet, eftersom de kan påträffas med olika frekvenser i andra myeloida neoplasmer. Dessa muterade gener kodar för signalmolekyler (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 och flera medlemmar av Notch-vägen), epigenetiska regulatorer (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) och splitsningsfaktorer (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . Mutationer i transkriptionsregulatorerna RUNX1, NPM1 och TP53 har också rapporterats i CMML. Rollen för dessa mutationer i leukemogenes är dock fortfarande oklar. CMML kännetecknas också av defekter i differentiering av monocyt till makrofag. Dessa defekter i monocytdifferentiering kan tillskrivas närvaron av omogna dysplastiska granulocyter som utsöndrar höga nivåer av alfa-defensiner HNP1-3 som antagoniserar den purinerga receptorn P2RY6 hos CMML-patienter. Dessa CD14-/CD15+/CD24+ omogna granulocyter som tillhör samma klon än de leukemiska monocyterna verkar ha immunsuppressiva egenskaper som liknar de hos de myeloid-härledda suppressorcellerna (MDCS) som beskrivs i solida tumörer. Huruvida dessa omogna granulocyter bidrar till autoimmuna manifestationer eller immunoescape och progression av CMML är en konendrum och återstår att fastställa.

I detta sammanhang syftar det föreslagna projektet till att identifiera nyhetsinsikter i patofysiologin för CMML genom en bättre definition av fenotypen och funktionen hos monocyter och omogna granulocyter som kännetecknar denna patologi.