Relevanz peripherer Zellen in der Pathophysiologie der chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML)

Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist das häufigste myelodysplastische/myeloproliferative Syndrom gemäß der WHO-Klassifikation myeloischer Malignome. Das mittlere Alter bei Diagnose liegt bei etwa 70 Jahren mit einer starken männlichen Dominanz. CMML ist eine klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks, die hauptsächlich durch eine anhaltende Monozytose (>1x109/l) und das Vorhandensein unreifer dysplastischer Granulozyten im peripheren Blut von CMML-Patienten gekennzeichnet ist. Allogene Stammzelltransplantation (ASCT) bleibt die einzige kurative Option bei CMML. CMML-Patienten kommen jedoch selten für diese Art der Therapie in Frage, hauptsächlich aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters. Die Goldstandardbehandlung von CMML bleibt daher Hydroxyharnstoff, der normalerweise eingeleitet wird, wenn die Krankheit proliferativ wird, und Demethylierungsmittel, die bei den aggressivsten Formen von CMML wirksam sein könnten. Dennoch ist die Pathogenese der CMML nach wie vor kaum verstanden und es werden dringend neue Therapien für Patienten mit Therapieversagen benötigt.

In den letzten Jahren wurde eine große Anzahl von Genmutationen bei CMML entdeckt, von denen keine spezifisch für diese Entität ist, da sie mit unterschiedlicher Häufigkeit in anderen myeloischen Neoplasmen angetroffen werden können. Diese mutierten Gene kodieren Signalmoleküle (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3 und mehrere Mitglieder des Notch-Signalwegs), epigenetische Regulatoren (TET2, ASXL1, EZH2, IDH1, IDH2,.) und Spleißfaktoren (SF3B1, SRSF2, ZRSF2) . Mutationen in den Transkriptionsregulatoren RUNX1, NPM1 und TP53 wurden auch bei CMML berichtet. Die Rolle dieser Mutationen bei der Leukämogenese ist jedoch noch unklar. CMML ist auch durch Defekte in der Monozyten-Makrophagen-Differenzierung gekennzeichnet. Diese Defekte in der Monozytendifferenzierung können auf das Vorhandensein unreifer dysplastischer Granulozyten zurückgeführt werden, die große Mengen an Alpha-Defensinen HNP1-3 sezernieren, die den purinergen Rezeptor P2RY6 bei CMML-Patienten antagonisieren. Diese unreifen CD14-/CD15+/CD24+-Granulozyten, die zu demselben Klon gehören wie die leukämischen Monozyten, scheinen immunsuppressive Eigenschaften zu haben, die denen der myeloiden Suppressorzellen (MDCS) ähneln, die in soliden Tumoren beschrieben werden. Ob diese unreifen Granulozyten zu Autoimmunmanifestationen oder Immunescape und Progression von CMML beitragen, ist umstritten und muss noch bestimmt werden.

In diesem Zusammenhang zielt das vorgeschlagene Projekt darauf ab, neue Einblicke in die Pathophysiologie von CMML durch eine bessere Definition des Phänotyps und der Funktion von Monozyten und unreifen Granulozyten, die diese Pathologie charakterisieren, zu identifizieren.